デノスマブを使用することで成人骨粗鬆症患者の2型糖尿病発症率が下がるか

-文献名-
Houchen L,Sizheng SZ,Licheng Z,et al. Denosumab and incidence of type 2 diabetes among adults with osteoporosis: population based cohort study(デノスマブと成人骨粗鬆症患者の2型糖尿病発症率:集団コホート研究).2023;381.

-要約-
Introduction
骨粗鬆症の治療には抗骨吸収薬が最も広く用いられており、デノスマブは核因子κB受容体活性化因子(RANK)リガンドに対するヒト化モノクローナル抗体であり、骨吸収を抑制する強力な抗骨吸収薬である。最近の研究では、RANKL/RANKシグナル伝達経路とエネルギー代謝との関連が示唆されており、大規模な集団ベースの研究ではRANKLレベルが高いほど5年間の追跡調査期間中に2型糖尿病のリスクが4倍上昇することと関連していた。デノスマブで RANKL シグナル伝達を阻害すると、GLP-1濃度が上昇した。糖尿病患者を対象としたランダム化比較試験は実施されていないが、観察研究の結果からビスホスホネートまたはカルシウム+ビタミンDによる治療者と比較して、デノスマブによる治療を受けた参加者にでは、2型糖尿病または糖尿病予備群の参加者においてグルコースホメオスタシスが改善し、12ヵ月間の糖化ヘモグロビンの統計学的に有意な減少が示唆された。しかし、デノスマブ使用者における2型糖尿病の発症率に関するデータは乏しい。デノスマブが一般集団における2型糖尿病のリスクを減少させるのか、あるいは2型糖尿病の特定の危険因子を有する狭い集団におけるリスクを減少させるのかは、依然として不明である。実際の臨床では、デノスマブ使用者のほとんど(約80%)は、デノスマブに切り替える前に他の抗骨粗鬆症薬(例えば、経口ビスフォスフォネート薬)を使用していた。このような状況では、薬剤を開始した人ではなく、治療を切り替えた人に焦点を絞ったランダム化比較試験が望ましい。無作為化臨床試験がないため、本研究では、実際の臨床現場から得られた観察データを用いて、デノスマブへの切り替えとビスホスホネート経口剤の継続が2型糖尿病発症リスクに及ぼす影響を推定した。
Method
データソースとしてIQVIA Medical Research Data(IMRD)のUKプライマリケアデータベースを用いた。IMRDは、1987年から2021年まで、800以上の開業医から約1800万人分の英国プライマリケア記録を取得している。以前の研究では、臨床研究および疫学研究でのIMRDの有効性が示されている。1995年1月1日から2021年12月31日の間に抗骨粗鬆症薬の投与を受けたすべての患者を含む、対象となりうるコホートを選択した。このコホートから、2010年7月1日から2021年12月31日の間に、デノスマブ(60mg)を開始した人、または経口ビスホスホネート(アレンドロネート10mgまたは70mg(※日本では5㎎or35mg)、イバンドロネート150mg(※日本では100mg)、リセドロネート35mg(※日本では17.5㎎))を投与された人で構成される研究コホートを選択した。次に、デノスマブ使用者を2つのタイプに層別化した:経口ビスホスホネートからデノスマブに切り替えた者と、新規使用者である。切り替え日または使用開始日を指標日とみなした。デノスマブに切り替えた各個人について、経口ビスホスホネートを継続し、指標日の時点で同じ期間経口ビスホスホネートを使用していた最大5人をマッチさせた。新規罹患者については、各デノスマブ使用者を、治療歴のない集団における経口ビスホスホネートの新規罹患者最大5人とマッチさせた。45歳未満、登録日数365日未満、骨ページェット病と診断された人、1型または2型糖尿病の既往のある人、指標日以前に抗糖尿病薬を使用したことのある人は除外した。デノスマブに切り替えた、あるいはデノスマブを開始した患者と最も類似している経口ビスホスホネート使用者を同定するために、傾向スコアを用いた。潜在的交絡因子を選択する根拠は、現在の文献や専門的知識に基づき、対象薬剤とも関連する可能性のある2型糖尿病に関連する変数に焦点を当てた(supplemental Figure3参照)。一般的な健康状態を測定不能な交絡因子とみなし、一般的な併存疾患と関連する併用薬をプロキシとして用いた。また、入院回数や受診回数をプロキシとして、健康増進行動の指標も含めた。欠測カテゴリーを一次解析に含めるという欠測指標アプローチを採用した。次に、複数インピュテーションによる感度分析を行い、欠損情報の影響を検討した。主要アウトカムは2型糖尿病の発症とし、診断コードで定義した。2型糖尿病発症の別の定義では,2型糖尿病の診断コード,抗糖尿病薬の少なくとも2回の処方、空腹時血糖値≧7.0mmol/L(126㎎/dl),ランダム血糖値≧11.1mmol/L(200㎎/dl),糖負荷試験結果≧11.1mmol/L(200㎎/dl)、HbA1c≧6.5%のいずれか1つをエンドポイントとした。参加者は、試験結果の発生、対象薬剤の中止、死亡、プライマリケアクリニックからの転院、5年間の追跡、または試験期間の終了(2021年12月31日)のいずれか先に発生するまで追跡された。マッチさせたコホートのベースラインの特徴を要約するために記述統計を用いた。マッチさせたコホートにおいて、2型糖尿病の罹患率を算出した。Cox比例ハザードモデルを用いて2型糖尿病発症のハザード比と95%信頼区間を推定した。比例ハザードの仮定はKolmogorov supremum検定を用いて検証した。ロバスト推定量を用いて置換マッチングを実施した解析の分散を推定した。さらに、異なる患者特性における2群間の2型糖尿病リスクを検討するために、糖尿病予備軍と肥満で層別化したpost hocサブグループ解析を行った。
Results
デノスマブを開始した人は、経口ビスホスホネートを開始した人よりも若く(平均69対72歳)、女性が多かった(94%対81%)。主要な骨粗鬆症性骨折の既往がある参加者の割合は、デノスマブを開始した参加者の方が経口ビスホスホネートを開始した参加者よりも高かった(51%対30%)。マッチングされた集団において、デノスマブへの変更時あるいは開始時に測定された両群のベースライン特性は同等であり、標準化された差は0.1未満であった。5年間の追跡期間中、2型糖尿病の発生率は、デノスマブ使用者では1000人年あたり5.7(95%信頼区間4.3~7.3)、経口ビスホスホネート使用者では1000人年あたり8.3(7.4~9.2)であった;デノスマブの開始は2型糖尿病のリスク低下と関連していた(ハザード比0.68、95%信頼区間0.52~0.89)(table2およびFigure2)。2型糖尿病の別の定義を用いると、発生率はデノスマブ使用者で1000人年あたり8.5(95%信頼区間6.8~10.4)、経口ビスホスホネート使用者で1000人年あたり11.6(10.6~12.7)(ハザード比0.73、95%信頼区間0.58~0.91)であった。2型糖尿病のリスクが高い人が経口ビスホスホネートよりもデノスマブの方が有益かどうかを検討するために、2型糖尿病の危険因子で層別化したサブグループ解析を行った(Table 3)。糖尿病予備群のサブグループでは、デノスマブは経口ビスフォスフォネートと比較して2型糖尿病のリスク低下と関連していた(ハザード比0.54、95%信頼区間0.35~0.82)。肥満のサブグループでも結果は同様であった(0.65、0.40~1.06)。新規にデノスマブを開始した参加者は、新規に経口ビスフォスフォネートを開始した参加者と比較しても、2型糖尿病リスクが減少した(0.35、0.15~0.79)。
Discussion
デノスマブへの変更または開始は、経口ビスフォスフォネートと比較して2型糖尿病リスクを32%減少させることと関連していた。2型糖尿病のリスクが高い人(例えば、糖尿病予備軍や肥満のある人)がデノスマブを使用した場合、経口ビスフォスフォネートを使用した場合と比較して、糖尿病リスクがさらに低下する可能性がある。デノスマブとは異なり、ビスホスホネート系薬剤は骨に蓄積し、何年も残存することができるため、もしビスホスホネート系薬剤の糖代謝に対するベネフィットが存在するのであれば、ビスホスホネート系薬剤からデノスマブに切り替えた患者には、ビスホスホネート系薬剤に起因するキャリーオーバー効果が持続している可能性がある。デノスマブに切り替えた参加者のうち、以前にビスホスホネート製剤を長期間(3年以上)使用していたサブグループは、以前にビスホスホネート製剤を使用していた期間が短い(3年未満)参加者よりも統計学的に有意に大きな効果を示さなかった(supplemental Table6参照)。さらに、観察されたデノスマブの2型糖尿病リスクに対する効果は、1年から5年まで比較的安定していた(supplemental Table 18参照)。これらの結果は、この研究集団におけるビスホスホネートの強いキャリーオーバー効果を示唆するものではない。
研究の限界
①この観察研究においては、交絡バイアス(例えば、糖尿病の家族歴、骨粗鬆症の原因、適応バイアス)が残存する可能性がある。このようなバイアスを最小化するために、さまざまなアプローチを採用した。さらに薬物の使用は処方箋発行により定義されたが、これは実際の薬物使用を反映していない可能性がある。その結果、薬物使用の誤分類により、研究結果に偏りが生じる可能性がある。ただこのような偏りが生じたとしても、非差別的である可能性が高い。
②我々は治療を受けた参加者の平均治療効果を推定したが、これは仮説試験における平均治療効果と一致しない可能性がある。新規罹患者において、マッチさせた集団と全体集団との間で治療効果に明らかな異質性は観察されなかったが(補足表4参照)、今回の知見をより広い骨粗鬆症患者集団やマッチさせられなかった集団(研究集団の1.1%)に外挿する際には注意が必要であり、今後の研究で確認する必要がある。
③サブグループ解析は事前に規定されていないため、その結果を過度に解釈しないように注意する。
④他の薬剤群(ビスフォスフォネート静注への切り替え、ロモソズマブ、テリパラチド、SERM)も特定の臨床シナリオで使用可能であるため、今後の研究で検討する必要がある。
⑤ターゲットトライアルエミュレーションアプローチは、因果効果を推定し、観察研究の解析を強化することを目的としている。しかし、本研究は実験デザインではないため、結果の因果性の解釈には注意が必要である。
⑥デノスマブコホートにおける実際のイベント数は少なく(表2および補足表19)、平均追跡期間はわずか2年であったため、長期的なベネフィットと離脱効果は、実際のデータがさらに入手可能になるにつれて評価される必要がある。糖尿病患者を対象としたデノスマブの介入試験はまだ行われていないため、本研究は仮説の創出であり、ランダム化比較試験を行う動機付けとなるものと考えられる。
※Supplemental
https://www.bmj.com/content/bmj/suppl/2023/04/18/bmj-2022-073435.DC1/lyuh073435.ww.pdf

【開催日】2023年8月9日(水)

BA.4-5およびBA.1二価mRNA追加免疫ワクチンの安全性

-文献名-
Niklas Worm Andersson. Safety of BA.4-5 or BA.1 bivalent mRNA booster vaccines: nationwide cohort study. BMJ. 2023-075015 on 25 July 2023

-要約-
Introduction:
2022年初秋に、ファイザーBioNTechワクチンコミナティ(BNT162b2、オリジナル株およびオミクロン変異体BA.4-5およびBA.1)、モデルナワクチンスパイクバックス(mRNA-1273、オリジナルおよびBA.1)のいずれかを使用した二価mRNAブースター投与が認可された。これらの二価オミクロンを適応させたmRNA 追加免疫ワクチンは、(元の)一価の最初の追加免疫(つまり、3回目のワクチン投与)の有無にかかわらず、一次ワクチン接種シリーズの完了後の単一の追加免疫として推奨されている。
デンマークでは、2022年9月15日に二価mRNAブースターの展開が開始され、50歳以上のすべての成人と重症の新型コロナウイルス感染症のリスクが高いと考えられる成人に推奨され、提供された。デンマークでは 3 回目の投与 (つまり、1 回目の追加免疫) のワクチン接種率が高いため (対象集団の >90%)、二価 mRNA追加免疫は主に 4 回目の投与 (つまり、2 回目の追加免疫) として投与されている。
適応された二価mRNA追加免疫ワクチンの安全性評価は、主に利用可能な事前承認臨床試験、一価mRNAワクチンの市販後安全性データ、二価 mRNA ワクチンの免疫原性と反応原性に関する臨床データに基づいている。米国疾病管理予防センター(CDC)からの最近の報告の 1 つは、v-safe および二価ワクチンのワクチン有害事象報告システムを通じて初期に報告された安全性所見(主に反応原性に関連する)に関するものとなっている。BA.4-5を含むブースター(3回以上の用量)は、一価ワクチンブースターで以前に観察されたものと類似していた。それにより、二価 mRNA ワクチンに関連する有害事象の潜在的なリスクについて適切に情報を提供するデータが保証されている。
全国コホート研究で、4回目の接種として二価mRNA追加免疫ワクチンを使用したワクチン接種と27件の有害事象のリスクとの関連を調査した。

Method:
デザイン:全国コホート研究(デンマーク)。
参加者:2021年1月1日から2022年12月10日までの期間中に3回のcovid-19ワクチン接種を受けた50歳以上の成人2,225,567人
主要アウトカム測定:二価オミクロン対応mRNA追加免疫ワクチンを4回目の投与としてワクチン接種した後の28日間の主要リスク期間における27の異なる有害事象による来院率を、3回目または4回目以降のワクチン接種から29日目以降の参照期間率と比較した。

Results:
成人1,740,417人(平均年齢67.8歳、標準偏差10.7歳)が4回目の接種として二価mRNAワクチンを受けた。二価mRNAワクチンによる4回目のワクチン接種は、28日以内の27件の有害転帰のいずれの統計的に有意な増加率とも関連しなかった(例:
虚血性心臓イベントの発生率比0.95、95%信頼区間0.87~1.04。比較された28日間と参照期間中で、それぞれ672対9,992のイベント)、年齢、性別、ワクチンの種類に従って分析された場合、または代替の分析アプローチを使用した場合。ただし、事後分析では心筋炎のシグナルが検出されました(女性参加者では統計的に有意)が、結果はまれであり、所見は少数の症例に基づいていた。脳梗塞のリスクは認められなかった(発生率比 0.95、95%信頼区間 0.87~1.05、644対9687)。


図1:研究デザインの概要。主なリスク期間は、4回目のワクチン接種として2価のcovid-19 mRNA追加接種後0日から28日。総参照期間は、3回目の投与後29日以上(4回目の投与の前日まで(つまり、0日から1日を引いた日))および4回目の投与(2回目の追加免疫)から構成された。


図2:2022年9月15日から2022年12月10日までの50歳以上のデンマーク人成人に対する4回目の接種として2価オミクロン適mRNA追加免疫ワクチンを接種してから28日以内の有害事象のリスク。


図3:2022年9月15日から2022年12月10日までの50歳以上のデンマーク人成人を対象とした、2価オミクロン適応mRNA追加免疫ワクチンの4回目接種後28日以内の有害事象のリスクを性別別に示した。


図4:2022年9月15日から2022年12月10日までの50歳以上のデンマーク人成人を対象とした、2価オミクロン適応mRNA追加免疫ワクチンの4回目接種後28日以内の有害事象のリスクを年齢サブグループ別に示した。


図5:2022年9月15日から2022年12月10日までに50歳以上のデンマーク人成人を対象に、2価のオミクロン適応mRNA追加免疫ワクチンを4回目として接種してから28日以内の有害事象のリスク(ワクチンの種類別)。

Discussion:
全国コホート分析において、デンマークの50歳以上の成人1,740,417人を対象に、4回目の接種として受けた二価オミクロン適応mRNA追加免疫ワクチンに関連する27件の有害事象の発生率を評価した。4回目の投与として二価mRNA追加免疫ワクチン接種後の有害事象のリスク増加についての裏付けは見つからなかった。
本研究の限界の1つは、比較した期間間の有害事象の確認における差異を排除できないことである。4回目のワクチン接種後28日間の割合をワクチン接種後29日目からの参照期間の割合と比較するという我々のデザインの積極的な比較特性により、ワクチン接種中の割合との比較とは対照的に、ワクチン接種を受けていない期間の転帰の確認における差異が軽減される可能性がある。しかし、確証バイアスを完全に排除することはできない。具体的には、ワクチン接種から長時間経過した基準期間と比較して、4回目のワクチン接種後の数週間で既知の有害事象(例、心筋炎)に関連する症状に対する意識が増加した。ただし、これにより、観察されたものとは対照的に、結果はリスクの増加に偏ることになる。最後に、評価および実施された分析の広範な結果を考慮すると、複数の検査を考慮していなかったため、偽陽性所見の確率は高かった。ただし、一貫してリスクが増加することは見つからなかった。

結論:
・4回目の接種として二価のオミクロン適応mRNA追加免疫ワクチンを受けた170万人以上の成人を対象としたこのデンマーク全国コホート研究の結果は、ワクチン接種後の重篤な有害事象のリスク増加を裏付けるものではない。
・どの性別、年齢、ワクチンの種類のサブグループでも脳梗塞との関連は認められなかった。
・これらの結果は、二価mRNAワクチンの使用の安全性を裏付けるものです。

【開催日】2023年8月9日(水)

前腕遠位端骨折が疑われる小児におけるポイントオブケア超音波検査とX線検査の比較

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
-文献名-
P J.Snelling. Ultrasonography or Radiography for Suspected Pediatric Distal Forearm Fractures. NEJM. 2023; 388;22

-要約-
Introduction
● 小児の骨折で多いのが若木骨折であり、リストスプリントや整復、固定術等の処置が行われる
● Xp検査がルーチンで行われるが、見落としも多く、また、途上国では利用できないことも多い
● そんな中で骨折に対するPoint-of-care エコー(POCUS)の有用性が近年強調されている
● これまでNonrandomized trialで小児の前腕遠位骨折に対するエコーでの診断が正確かつタイムリーで、被爆の点からも有用であることは示されていた
● ただ、これまでは骨折の初期診断におけるエコーの活用が、Xpと比較し、アウトカムとしての腕の運動機能という点で非劣性であるかどうかは検討されていなかった
● 今回、救急の現場での小児・若年者の骨折の初期診断において、中期的な運動機能という観点でエコーがXpと比較して有用であるかについてrandomized trialを実施した結果を報告する

Method
<対象>
● オーストラリアの4施設共同で、open-label, noninferiority, randomized, controlled trialを実施。
● 施設は、large territory の小児病院、大学病院、混合病院が含まれた
● 救急外来を訪れた5~15歳の小児・若年者が対象
● 急性期の、診察上変形が明らかではない、前腕骨単独の外傷で、骨折が疑われ画像検査が必要な患者が含まれた
● 対象者は、1:1でエコー群、Xp群の2群にランダム化割付された

<プロトコル>
エコー群
● トレーニングされ認証を受けた救急部の医療従事者(Ns practitioner, PT, 救急医)によってエコーを実施(A modified six-view forearm ultrasonography protocol)。
● エコーのタイプはポータブルだったり様々
● エコー後には、骨折なし、若木骨折、その他の骨折の3つのタイプに分類され、その他の骨折には更にincomplete(unicortical or bicortical), complete, そしてSalter-Harris骨折(骨端軟骨板(成長板)の骨折)の3つへ分類された
● その他の骨折、に分類された場合には、エコー後にXpも実施、骨折なし・若木骨折に分類された場合には基本的にその後Xp検査は実施されなかった
Xp群
● 二方向撮影され、放射線技師によって撮影され、まずはその場で対応した医師によって読影された。(後日放射線科医によって読影)
● 画像は骨折なし、若木骨折、その他の骨折に分類された。

● 最終診断は小児放射線科医、小児整形外科医、小児科のフェローシップトレーニングを受けた救急医からなる専門家パネルによってなされた。
● Management principlesは両群間で統一され、初期治療はサイト間で標準化された。
● 骨折なしは医師の最良で保存的に加療され、若木骨折はwrist splintでの加療、その他の骨折は必要に応じて外科的な介入(マニピュレーション、手術)もしくはcast immobilizationを受けた。

<アウトカム>
● Primary outocomeはPROMIS(Patient0-Reported Outcomes Measurement Information System) toolをもとにした4週後の腕の運動機能
※PROMIS toolは、5歳から15歳の小児・若年者を対象に、8項目で腕の運動機能をスコアリングするツール、8~40点で、点数が高いほど良い。今回は5点以上の差を優位とした。
● Key secondary outcomeは、初期診断時に若木骨折であった患者(expert panelで確定)の4週後の腕の運動機能
● その他のsecondary outcomとしては、1週・8週後の運動機能、4週・8週後の満足度(5-point Likert scaleで評価)、1,4,8週後の疼痛(6-point Faces Pain Scale-Revised toolで評価)、合併症の頻度、Xp撮影の頻度、救急外来滞在時間を設定
● Primary analysisは線形回帰モデルを用いて分析された

Result
● 2020年9月から2021年11月まで、total 270名がランダム化割付された。135がエコー群、135がXp群へ。Primary outcome dataはエコー群130名、Xp群132名で評価できた
● ベースラインはTable1の通り

● 診断カテゴリー2群間で差はなし
● エコー群のうち40名がXpも実施した
● 救急外来でのマネジメントも2群間で大きな差はないものの、ギプス固定はエコー群でやや少ない(エコー群23%, Xp群32%)

<Primary outcome>

● 4週後のPROMIS scoreはエコー、Xp群でそれそれ36.4±5.9, 36.3±5.3点(mean difference, 0.1 point; 95% CI -1.3 to 1.4)
● ITT analysisでも同様の結果

<Secondary outcome>

● 1週・8週間後のPROMIS scoreで2群間で有意差なし
● 4週・8週間後の患者もしくはケアギバーの満足度はエコー群で優れる
● エコー群で救急外来滞在時間が短い
● 有害事象の頻度、予約外で(想定外で)救急外来へ帰ってくる割合は2群間で有意差なし

Discussion

● 救急外来での検討であり、施設も大病院に限られているため、今後はプライマリ・ケアのセッティングなどでの検討が臨まれる
● 本研究の限界として、初期診断方法とは別に、その後の治療的介入の違いがプライマリアウトカムに影響を与えることが考えられる。ただし、二群間で診断カテゴリーごとの初期治療等に差は見られなかった
● また、施設が少なく、少数の救急医によってトレーニングされた医療従事者が実施していることも限界の一つ。
● さらに、年齢が5歳から15歳に限定されており、例えば5歳以下で同様の結果かどうかは不明

【開催日】2023年8月2日(水)

保存期(非透析)慢性腎臓病におけるHIF-PH阻害剤とESA製剤の効果について

-文献名-
Junlan Yang, et al. Effects of hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors vs.
erythropoiesis-stimulating agents on iron metabolism in non-dialysis-dependent anemic patients with CKD: A network meta-analysis.
Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1131516.

-要約-
【背景】
貧血は慢性腎臓病 (CKD) 患者によく見られる合併症であり、CKD の進行および死亡リスクの増加と密接に関連しています。過去 20 年間、赤血球生成刺激薬 (ESA) と鉄分療法は常に腎性貧血治療の基礎でした。ESA はほとんどの患者の貧血を効果的に改善できますが、腫瘍、心血管イベント、脳血管イベントのリスク増加などの潜在的な副作用が懸念されています。したがって、鉄欠乏を補正し、同時に ESA の投与量を最小限に抑えるために鉄補給が使用されます。機能的鉄欠乏症の患者、つまり貯蔵鉄のレベルが比較的高い患者であっても、フェリチンレベルが 500 ng/ml、さらには 800 ng/ml 未満である限り、血液透析を受けている患者には静脈内鉄療法が行われています。しかし、この種の行為は患者を感染症、アレルギー、さらには鉄過剰症のリスクにさらす可能性があります。低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼドメイン阻害剤 (HIF-PHI) は、低酸素誘導因子 (HIF) の分解を阻害し、低酸素に対する体の自然な生理学的反応を活性化することで赤血球生成を促進できる新しいクラスの薬剤です。プロリルヒドロキシラーゼ (PH) 酵素の活性を阻害することにより、HIF-1 および HIF-2 の遺伝子発現を安定化および促進します。これらの遺伝子の作用には、内因性エリスロポエチン (EPO) ホルモンの産生の増加や鉄の恒常性の調節が含まれ、後者の能力は ESA にはない明確な利点であると思われます。いくつかの HIF-PHI が世界的な臨床開発の後期段階で開発されており、そのうちのいくつかは臨床応用が承認されています。複数の臨床研究では、HIF- PHIが ESA と同等のヘモグロビン (Hb) レベルを増加させる可能性があることが示されていますが、鉄代謝に対するその効果は明確には解明されていません。

【目的】
非透析依存性慢性腎臓病(NDD)を有する腎性貧血患者の鉄代謝に対する5種類の低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼドメイン阻害剤(HIF-PHI)、2種類の赤血球生成刺激薬(ESA)、およびプラセボの鉄代謝に対する効果を比較すること。

【方法】
研究のために 5 つの電子データベースが検索されました。NDD-CKD患者を対象にHIF-PHI、ESA、プラセボを比較したランダム化対照臨床試験が選択されました。ネットワーク メタ分析に使用された統計プログラムは Stata/SE 15.1 でした。主な結果は、ヘプシジンとヘモグロビン (Hb) レベルの変化でした。介入措置のメリットは累積順位曲線法により表面的に予測されました。

【結果】
選択された 1,589 のオリジナル タイトルのうち、データは 15 件の試験 (参加者 3,228 人) から抽出されました。すべての HIF-PHI および ESA は、プラセボよりも優れた Hb値の上昇能力を示しました。それらの中で、デジデュスタット(desidusat) は Hb を増加させる最も高い確率 (95.6%) を示しました。HIF-PHI と ESAで比較して、ヘプシジン (平均偏差:MD = -43.42, 95%CI: -47.08 ~ -39.76)、フェリチン (MD= -48.56, 95%CI: -55.21 ~ -41.96)、およびトランスフェリン飽和度 (MD = -4.73, 95%CI: -5.52 ~ -3.94)は減少を示し 、トランスフェリン (MD = 0.09、95%CI: 0.01 ~ 0.18) および総鉄結合能 (MD = 6.34、95%CI: 5.71 ~ 6.96) は増加しました。 さらに、この研究では、HIF-PHI のヘプシジンを減少させる能力の不均一性が観察されました。ダルベポエチンと比較して、ヘプシジンレベルを大幅に低下させることができたのはダプロデュスタット(daprodustat) (MD = –49.09、95% CI: –98.13 ~ –0.05) だけでした。

【考察】
この研究は、貧血と鉄調節異常の矯正に対する 5 つの HIF-PHI、2 つの ESA、およびプラセボの効果を比較する最大規模のネットワークメタ分析です。この研究に含まれる5つの HIF-PHI の貧血を補正する能力はすべてESA に劣りません。さらに、デシダスタットは最も強力な Hb 増加能力を示しました。この研究では、鉄代謝に対するさまざまな種類の薬物の調節効果を分析する際に、5つの HIF-PHI を1つのグループとして、2つの ESA をもう 1つのグループとして取り上げたため、結論がより推定的になりました。この研究の結果は、プラセボやESAと比較して、HIF-PHIはヘプシジン、TSAT、フェリチンを有意に減少させ、トランスフェリンとTIBCを増加させるが、血清鉄は変化させないことを示した。このネットワークメタ分析では、異なる HIF-PHI のヘプシジンを減少させる能力の不均一性も観察されました。
ESAは現在、腎性貧血の治療に最も広く使用されている薬です。潜在的な心血管イベントや脳血管イベントのリスクを考慮しなくても、ESA反応低下として知られる長期間炎症状態にある一部の患者は、ESAに反応せず、貧血を改善する能力が理想的ではありません。酸素の感知と適応のメカニズムは、生命の最も重要なメカニズムの1つです。30年前、HIFは EPO 産生を増加させ、低酸素状態の貧血を是正するための重要な要素であることが発見されました。酸素レベルが低下すると、HIF-α サブユニットが蓄積し、HIF-β と二量体化して機能的な転写因子 HIF-1 および HIF-2 を形成します。これらは、EPO 遺伝子および鉄吸収関連のコード化に関与するその他の遺伝子の発現を直接制御することができます。たんぱく質を摂取することで貧血を改善します。十分な酸素の存在下では、HIF は HIF-PH 酵素によって水酸化され、ユビキチン化によって分解されます。HIF-PHI は、低酸素に対する体の自然な生理学的反応をシミュレートすることによって HIF の分解を阻害する、新しい種類の貧血治療薬です。以前のネットワークメタ分析 (2,768 人の患者) において、HIF-PHIはESAと同様の貧血治療効果があり、ある程度安全であると報告しました。しかし、サンプルサイズが小さいことと、異なる HIF-PHI 間の直接の直接比較が欠如していることにより、その研究結果の精度と臨床的価値は限られていました。このネットワークメタ分析には、新しく発表された 4つの大規模研究 (これら 4つの研究には 1,783 人の NDD-CKD 腎性貧血患者が含まれていた) が登録され、結果の精度が向上し、結論のさらなる外挿が可能になりました。この研究では、含まれている 5つの HIF-PHI が貧血を改善する能力において ESA よりも劣っていないことが結果により示され、デシダスタットは ESA よりも強力な Hb レベル上昇能力さえ示しました。
このネットワークメタ分析にはいくつかの制限がありました。第一に、含まれた試験の一部は二重盲検法を使用していませんでしたが、この研究の含まれた結果には統一された基準があり、主観的な要因によって簡単に変更されにくいことを考慮して、非二重盲検試験は除外していません。第二に、対象となった試験間の追跡期間はまったく異なっていました。したがって、この研究では、さまざまな投与段階での患者の鉄代謝を正確に観察できませんでした。ただし、ほとんどの HIF-PHI がまだ臨床使用として承認されていないことを考慮すると、この研究には投与期間が短いいくつかの第 II 相試験が含まれています。最後に、対象となった試験の被験者のCKD状態には差があり、それが被験者の鉄代謝状態を異なるものにしている可能性があります。しかし、計算してみると、この差は不均一性に関する統計的基準を満たしていないことが判明しました。したがって、この研究では包含基準と除外基準を調整しませんでした。
結論として、この研究の結果は、機能的鉄欠乏症のNDD-CKD患者の治療においてHIF-PHIが第一選択となるべきであることを示唆していました。さらに、治療計画を立てる際には、鉄代謝を補正するための HIF-PHI の潜在的な不均一性を十分に考慮する必要があります。

【開催日】2023年8月2日(水)

心血管疾患リスクのある成人における地中海食の健康効果

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
-文献名-
Karam G, et al.Comparison of seven popular structured dietary programmes and risk of mortality and major cardiovascular events in patients at increased cardiovascular risk: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2023;380:e072003.

-要約ー
【Introduction】
世界中で、成人死亡の22%、障害調整生存年の15%が食生活に起因すると推定されている。これが事実であれば、食事は死亡および重大な罹患の主要な原因である。医療者たちは、食事療法が主要な心血管イベントを減少させることを提唱している。これらの食事療法には、総脂肪または飽和脂肪の少ない食事療法(例えば、National Cholesterol Education Programの食事療法)、地中海式食事療法、およびDietary Approaches to Stop Hypertension(DASH)食事療法が含まれる。
食事療法のガイドラインは、多くの食事療法プログラムが主要な心血管イベントのリスクを低下させる可能性があることを示唆しているが、それらは一般的に、代替アウトカム、または非ランダム化試験デザインから得られた確信度の低い、または非常に低いエビデンスに依存している。
無作為化対照試験のペアワイズメタ解析では、いくつかの食事療法および食事療法プログラムが心血管イベントを減少させることが示唆されているが、死亡率への有益な影響は不明である。 現在までのところ、無作為化対照試験を系統的に要約し、構造化された食事療法プログラムが死亡率および主要な心血管イベント(例えば、脳卒中および心筋梗塞)に及ぼす影響を比較したネットワークメタ解析は不足している。ネットワークメタ解析の手法により、直接比較されていない介入を比較するための直接的エビデンス(積極的介入対直接比較)および間接的エビデンス(介入対非積極的対照)の使用が可能となり、より正確な要約推定値を得ることができる。したがって、死亡率および主要な心血管転帰の予防のための構造化された名前付き食事プログラムを比較するために、ランダム化対照試験の系統的レビューおよびネットワークメタ解析を実施した。

【Method】
DATA SOURCE:SAMED (Allied and Complementary Medicine Database), CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials), Embase, Medline, CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature), and ClinicalTrials.gov were searched up to September 2021.

STUDY SELECTION:心血管疾患のリスクが高い患者を対象としたランダム化試験で、
食事プログラムと最小限の介入(例えば、健康的な食事のパンフレットをもとに指導)又は代替プログラムを、少なくとも9ヵ月追跡し死亡率または主要な心血管イベント(脳卒中または非致死的心筋梗塞など)について比較したもの。
食事介入に加えて、食事プログラムには運動、行動支援、薬物治療などの他の二次介入も含まれうる。

OUTCOMES AND MEASURES:全死因死亡率,心血管死亡率,個々の心血管イベント(脳卒中,非致死的心筋梗塞,計画外の心血管インターベンション)。

REVIEW METHODS:2人1組のレビュアーが独立してデータを抽出し、バイアスのリスクを評価した。各結果のエビデンスの確実性を決定するために、頻出主義的アプローチとGRADE(grading of recommendations assessment, development and evaluation)法を用いてランダム効果ネットワークメタ解析を行った。
※ネットワークメタアナリシスhttps://www.jstage.jst.go.jp/article/hct/9/3/9_20-002/_pdf

【Results】
7つの食事プログラム(低脂肪、18試験;地中海、12試験;超低脂肪、6試験;修正脂肪、4試験;低脂肪と低ナトリウムの併用、3試験;Ornish、3試験;Pritikin、1試験)において、35,548人の参加者を対象とした40の適格試験が同定された。
最後に報告された追跡調査において、中程度の確からしさで、地中海食プログラムは最小限の介入よりも 全死亡(5年間の追跡1000人当たりのリスク差は17人減少)、心血管系死亡(1000人当たり13人減少)、脳卒中(1000人当たり7人減少)、非致死的心筋梗塞(1000人当たり17人減少)の予防において優れていることが証明された。
中程度の確実性のエビデンスに基づくと、低脂肪プログラムは、全死因死亡(1,000人当たり9人減少)および非致死的心筋梗塞(1,000人当たり7人減少)の予防において、最小限の介入よりも優れていることが証明された。
両食事プログラムの絶対的効果は高リスク患者ほど顕著であった。死亡率または非致死的心筋梗塞については、地中海料理プログラムと低脂肪食プログラムとの間に説得力のある差はみられなかった。
残りの5つの食事療法プログラムは、通常、低~中程度の確実性のエビデンスに基づく最小限の介入と比較して、一般的にほとんど有益性がなかった。

<中リスク患者で>

<高リスク患者で>

【Discussion】
主な所見
食事プログラムに関するネットワークメタ解析の結果、死亡アウトカム、非致死的心筋梗塞、脳卒中については、中程度の確実性のエビデンスに基づき、地中海食プログラムが最小限の介入よりも優れていた。低脂肪食プログラムはまた、全死因死亡、非致死的心筋梗塞、および計画外の心血管インターベンションの予防に関して、低~中程度の確実性で最小限の介入よりも優れていた。互いに比較した場合、死亡率または非致死的心筋梗塞の予防において、地中海食プログラムが低脂肪食プログラムより優れているという説得力のあるエビデンスは認められなかった。その他の食事プログラム(超低脂肪、低脂肪と低ナトリウムの併用、修正脂肪、Ornish、Pritikin)は、高リスク患者における脳卒中予防のための低脂肪と低ナトリウムの併用プログラムを除いては、最小限の介入よりも優れているという説得力のある証拠を示さなかった(図1および図2)。

本研究の長所
・主要な心血管イベントの予防のための食事プログラムに関する系統的レビューとネットワークメタ解析を行った。
・中リスクおよび高リスクの心血管患者の各アウトカムに対する各食事プログラムの比較性能の透明で明確なプレゼンテーションを提供した(図1および図2)。特に、我々の結果は、地中海料理と低脂肪の食事プログラムに起因する絶対的なリスク減少(5年間の追跡で1000人当たり9-36件のイベント減少)について、中程度の確実性のエビデンスを確立した。
・データ提示を伴うこれらの所見は、食事療法が望ましいかどうか懐疑的な患者にとって非常に重要である。

本研究の限界
・プロトコルで規定された食事プログラムの分類を修正し、脂肪を30%以下のカロリー摂取量に減らすことを目標とした標準的な低脂肪プログラムと、20%以下のカロリー摂取量を目標としたプログラムを区別した。
・薬物治療や禁煙などの併用療法を伴う食事療法プログラムを組み込んだことで、少なくとも部分的には併用療法による効果があった可能性がある。(いずれの係数も統計的に有意ではないとしている。)
・食事療法プログラムの解析にアドヒアランスを系統的に組み入れることができなかった

ベースラインリスクが高い患者において、地中海食プログラムが低脂肪食プログラムと比較してこれらの心血管アウトカムのそれぞれを減少させることがわかった。しかしながら、我々のネットワークメタ解析に基づくと、これらのアウトカムに関するエビデンスの確実性はそれぞれ、非常に低い、低い、中等度であり、全体として、低脂肪プログラムに対する地中海食の有益性に関する説得力のあるエビデンスはないという結論に至った。中程度の確実性のエビデンスに基づくと、脳卒中の転帰に関しては、低脂肪プログラムよりも地中海食プログラムの方が有益である可能性があることに留意しなければならない。

【開催日】2023年7月5日(水)

HFpEFに対するSGLT2阻害薬の効果(EMPEROR-Preserved試験)

-文献名-
S.D. Anker, J. et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction.
N Engl J Med 2021;385:1451-61.

-要約-
【背景】
SGLT2阻害薬は、駆出率が低下した心不全(HFrEF)患者の心不全による入院リスクを低下させるが、駆出率が維持された心不全(HFpEF)患者における効果は不明である。
【方法】
23カ国622施設の多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、18歳以上の駆出率40%以上、NIHAクラスII~IV度、NTproBNP300pg/mL以上(AFがある場合は900pg/mL以上)の心不全患者5988例を、通常の治療に加えてエンパグリフロジン(10mgを1日1回投与)とプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。主要アウトカムは心血管死または心不全による入院の複合とした。

【結果】
中央値26.2ヵ月間で、主要評価項目はエンパグリフロジン群2997例中415例(13.8%)、プラセボ群2991例中511例(17.1%)に発現した(ハザード比、0.79;95%信頼区間[CI]、0.69~0.90;P<0.001)。この効果は主にエンパグリフロジン群における心不全による入院リスクの低下に関連していた。エンパグリフロジンの効果は糖尿病の有無にかかわらず一貫していた。心不全による入院の総数は、エンパグリフロジン群でプラセボ群より少なかった(エンパグリフロジン群407例、プラセボ群541例、ハザード比、0.73;95%CI、0.61~0.88;P<0.001)。合併症のない性器感染症および尿路感染症、低血圧はエンパグリフロジンで多く報告された。

【結論】
エンパグリフロジンは,糖尿病の有無にかかわらず,駆出率が維持された心不全患者において心血管死または心不全による入院の複合リスクを減少させた。(Boehringer Ingelheim社とEli Lilly社が資金提供)
【考察】
心血管死亡や全死亡では有意差が出なかった、死亡以外の治療中断例が全体の23%あった、などいくつか限界あり。

【開催日】2023年7月5日(水)

犯罪被害者の心理とその援助について

―文献名
前田真比子, and マエダマイコ. “犯罪被害者の心理とその援助について.” 大阪大学教育学年報 4 (1999): 115-126.

―要約
【要 旨 】
犯罪は、被害者に対して身体的、経済的、社会的に様々な被害を与え、とりわけ精神面での被害は極めて大きく、深刻な問題を生じている。更に周囲の不適切な対応で、被害者は事件後も二重三重の被害にさらされ続けることになる。このような犯罪被害者に対する援助、特に心理的援助を行なうための研究や実践は、欧米に比べて日本は立ち後れている。                                                                 本論文では、第一に犯罪被害者の心理について、被害者のこうむる二次的被害と被害後の心理的反応を中心に述べ、第二に犯罪被害者に対する心理的援助について、まず被害者の回復過程を説明した上で、心理的援助の方法や自助グループの役割について論じている。今後被害者を取り巻く司法、医療、報道などの機関や被害者支援のボランティア組織など、様々な機関において、二次的被害を防ぎ、被害者の回復を援助するための活動が、十分に展開されていくことが望まれる。        

【被害者の心理】
A被害者化-
第一次被害者化、
第二次被害者化(周囲の誤った対応で精神的、社会的に傷つけられること)
第三次被害者化(事件を契機に社会生活を送るのに精神的、物質的に支障をきたすこと)             
B精神的被害―
PTSD、恥、自責、服従(無力となり卑小になってしまった感覚)、加害者に対する病的な増悪、
逆説的な感謝(加害者に向けられる愛情・同一化)、汚れてしまった感じ、性的抑制、諦め、二次受傷、社会経済状況の低下     

【被害者の心理的援助】

A回復の過程 
・知的認識と喪失の説明 → 情緒的受容 → 新しいアイデンティティーの獲得
・安全(身体の統御、ついで環境の統御)→ 想起と服喪追悼(外傷ストーリーを十分語り、その作業によって外相記憶が形を変え、被害者の生活史に統合される段階) →  再結合   
・社会対処モデル:対処レパートリー、問題状況の定義、対処過程、結果、フィードバック過程

B心理的援助の方法
   *被害者の方のニーズによる:経済的援助、精神的援助、情報提供なのか・・・
   ・理不尽な出来事について、繰り返し繰り返し話すことができる(ただし、話したいという時と、触れられたくないという時がある)
   ・悲しみ、怒り、苦しみ、憤りなど、すべての感情を否定されることなく、受け入れてもらえること
    ・同じ境遇や苦痛を切り抜けてきた人と一緒に、心置きなく感情を分かち合い、話し合えること 

C自助グループの役割 

《開催日》2023年6月14日(水)

緩和ケア病棟に入院している癌患者が自宅に退院できるかどうかを予測するためのスコアリングツールの作成と検証

―文献名
Diagnostic accuracy of a predictive scoring tool for patients who are eligible for home discharge from a palliative care unit. Nakajima K, Murakami N, Kajiura S, Morita T, Hayashi R.
Ann Palliat Med. 2023;12(2):291-300.

―要約
Introduction:死期が迫った患者にとって、希望する場所(主に自宅)で過ごすことは大きな価値があり、緩和ケア病棟(PCU)は、患者が退院して自宅に帰ることができるように十分なサポートを提供する重要な役割を担っている。PCUに入院しているがん患者が自宅に退院できるかどうかを予測するためのスコアリングツールの作成と検証を試みた。

Method:2016年10月から2019年10月までに日本の533床の総合病院のPCUに入院した全がん患者369名を登録した。アウトカムとして、患者が自宅へ退院したか、病院で死亡したか、他の病院へ退院したかを記録した。主治医は入院時に、(I)人口統計学的変数、(II)患者の一般状態、(III)バイタルサイン、(IV)投薬、(V)患者の症状など、22項目の潜在的尺度項目を記録した。

Results:患者369名の中で死亡場所が特定できない10例を除外した359例を対象とし、モデル開発のために180例、モデルの検証のために179例を分析した。多変量ロジスティック回帰分析により、自宅退院に関連する独立因子として5項目を特定し、予測式を作成した。
性別(女性だと4点)、摂取カロリー(520kcal以上だと19点)、日中介護者(いれば11点)、家族の希望する介護場所が自宅だと139点、入院に至った症状が疲労ではないと7点
★オッズ比7 =7点は、「疲労のない患者は疲労のある患者に比べ在宅退院する可能性が7倍であること」を意味します

カットオフポイント155点を用いた場合、曲線下面積(AUC)値は0.949、95%信頼区間は0.918〜0.981と十分なモデルになった。
検証では、感度、特異度、陰性的中率、陽性的中率、エラー率は75.3%、86.3%、82.2%、80.6%、18.4%であった。

Discussion:PCUに入院している患者が自宅へ退院できるかどうかは、簡単な臨床ツールを用いて予測することができた。このスコアは、医療従事者が自宅への退院を計画するために必要な患者を簡単に特定するための有用なツールとして利用できると考えられる。

《開催日》2023年6月14日(水)

授業を”反転”させるための12のヒント

-文献名-
JENNIFER MOFFETT. TWELVE TIPS Twelve tips for ‘‘flipping’’ the classroom: Medical Teacher. 2015, 37: 331–336

-要約-
はじめに
反転授業とは、従来の講義と宿題の要素を逆転させた教育手法を指す。学生はまず、授業に先立って、本の章を読んだり、ビデオを見たり、ポッドキャストを聞いたりして、コースの資料を提示される。そして、授業時間は単なる情報の伝達から解放され、他の目的、特に少人数でのアクティブラーニングに使われる(Bishop & Verleger 2013)。
現在の研究結果では、反転授業には多くの潜在的な利点があることが示されている。その中には、学習者に個別教育を提供する機会の増加や、エビデンスに基づく教育技術を既存のコースに取り入れることが含まれている(Kachka 2012a; Johnson 2013)。さらに、このアプローチは教育者の時間を最適化することができる。反転授業では、学生が新しい知識を分析し適用しようとするときに教育者が同席するため、教育者と学生の対話時間が増える(Bergmann et al.2012, Johnson 2013)。このアプローチを採用した教育者は、反転授業によって学生の自己管理能力が向上し、学生が自分の教育に責任を持つようになると述べている(Bergmann et al.2012)。また、学生は反転授業を楽しんでおり、特に自分のペースで教材を進めることができることに関連する柔軟性を報告している(Johnson 2013; Butt 2014)。
しかし、「反転授業」に関連する課題もある。文献で議論されている主な落とし穴の1つは、コース教材の改造に伴う時間と作業の増加である(Wagner et al.2013)。さらに、このアプローチでは、学生が自発的に自分の教育に責任を持つことが要求される。学生が授業前や授業中に課された活動に取り組まなければ、反転授業が効果的な学習をサポートしないというのは、正当な懸念である(Kachka 2012b)。
自分の授業を反転させるかどうかを検討している人にとって、貴重な質問は、”私は学生の前で過ごす時間を最も効果的に使っているか”ということである。もしその答えが「ノー」であれば、反転授業への移行、あるいはその特徴の少なくとも一部を採用することは、教育と学習を活性化させるシンプルで実践的な方法となり得るだろう。
この記事では、反転授業への移行を検討している医学教育者のための12のヒントについて見ていく。

ヒント1 認知された教育理論とエビデンスに基づいたテクニックを使って、反転授業を推進する。
一般に、反転授業の強みはテクノロジーの活用にあると誤解されている。例えば、講義資料をオンラインでビデオ録画したプレゼンテーションに移行することである(Bergmann et al.2012)。教育テクノロジーは反転授業のコンセプトに革命をもたらしたが、このリソースは、効果的な学習のモデルの構築に関する意思決定を後押しするのではなく、むしろサポートするものであるべきだ。
反転することを決めたら、教育者はまず、コース設計の重要な要素として認識されていることを考慮する必要がある。これには、ニーズ調査の実施、コンテンツと学習成果の決定、適切な教育・評価方法の選択などが含まれる(Lockyer et al. 2005)。

ヒント2 反転授業の良いところを生かす
コースの再設計には多大な時間と労力がかかることを考慮すると、反転授業のアプローチに投資する場合は、そのポジティブな特徴を生かすことが重要である。医学教育者は、新しいトピック、方法、人々をコースに統合したり、既存の課題を解決したりするために、このアプローチをどのように使用できるかを考えることをお勧めする。
例えば、時間や地理的な制約から教育者としての役割を果たせなかった外部の専門家を巻き込むために、反転授業のモデルがうまく利用されている(Wagner et al. 2013)。反転授業のもう一つの利点は、既存のカリキュラムの中に教育改革のための時間と空間を作り出すことができることであると認識されている(Kachka 2012a)。コンテンツの配信(全体または一部)がオンライン環境に移行すると、授業時間は、体験学習、チーム学習、問題解決型学習など、さまざまなエビデンスに基づく教育モデルを導入するスペースとなる(Kolb & Kolb 2005; Klegeris et al.2013; Ofstad & Brunner 2013)。

ヒント3 教材をどのように整理するか決める
反転授業の教育者が直面する最初の決定の1つは、コースの教材を2つの要素に分割する方法である:授業前に対処するものと授業中に対処するものである。ブルーム分類法(改訂版)(Anderson & Krathwohl 2001)のような教育モデルを用いて、アプローチを整理することができる。例えば、授業前の活動は、学習者の認知作業の低レベル(例:知識や理解)をサポートするために、授業中の活動は、高レベル(例:応用や分析)を促進するために使用される。
この計画段階は、どのような教材に優先順位をつける必要があるかを検討する適切な場でもある。医学教育者は、学生の時間に対する競争の激化を背景に、拡大する科学知識をカバーするという課題にしばしば直面する(Densen 2011)。反転授業のアプローチでは、教育者はオンライン学習環境にコンテンツを “投棄 “し、学生にとって情報過多となるリスクに直面することがある。いくつかの反転授業研究では、過剰なコンテンツが学生の懸念事項として取り上げられている(Johnson 2013; Wagner et al.2013)。
うまく設計された反転授業は、授業と学習の効率化を促進するはずである。理想的には、反転授業で授業前や授業中の活動に使える時間は、従来の教室で講義や講義後の宿題に使われる時間と同じか、それ以下であるべきである。

ヒント4 授業前活動の選択に投資する
反転授業の重要な構成要素は、授業前活動であり、エビデンスに基づく教育方法(Wagner et al. 2013)を参考にする必要がある。教育者は、授業前にどのような形式で教材を提供し、効果的な学生の学習をどのように評価するかを検討する必要がある。
ビデオによる授業は、コンテンツを提供する唯一の方法ではなく、また必ずしも「ベスト」な方法でもない(図1)。また、オンラインの仮想学習環境(VLE)は、柔軟で学習者中心の教材をサポートする機会を提供する(Ellaway & Masters 2008)。

ヒント5 VLEを効果的に活用する
最新のVLE、例えばMoodleやBlackboardは、教則本的なコンテンツの単純な提示にとどまらず、学習をサポートするために使用することができる。

ヒント6 授業時間を創造的かつ効果的に使う
反転授業のもう一つの重要な利点は、授業時間を教材の配布から解放し、より創造的な教育・学習方法に使うことができることである。ここでも、授業中の活動をエビデンスに基づく指導に合わせることが重要である。Roweら(2013)は、医学教育における技術の統合を調査した上で、「学習者中心で、対話的、統合的、反射的で、関与を促すような教育活動」を用いることを推奨している。このようなカリキュラムの革新の可能性は、今、教育者に検討を求めている: 学生の前で過ごす時間をどのように使えば最も効果的なのか。
どのような教育方法が採用されるにせよ、通常、反転授業では、講義中に教育者と学生の相互作用を高めることができる。
学生も教育者も、このような相互作用の増大が反転授業の最も価値ある特徴の一つであると報告している(Snowden 2012; Johnson 2013)。

ヒント7 反転授業の活用で、学習者のニーズに合わせた教育ができる
反転授業では、教育技術を活用することで、学習者のニーズに合わせた教育を行うことができる。例えば、教育者は、ディスカッション、クイズ、コンピュータ支援型学習モジュールなどのオンライン対話型演習を利用して、学生の参加と理解に関する豊富な情報を収集することができる(Cooper 2000)。

ヒント8 反転授業への転換に伴うスケジュールを把握すること
教育関係者が反転授業への転換を懸念する主な理由のひとつに、時間と労力がかかるということがある(Snowden 2012)。これは正当な懸念である。反転授業を成功させるためには、教育者は新しいテクノロジーを学び、取り入れ、教材を効果的に提示する方法を考案する時間が必要である(Shimamoto 2012; Snowden 2012)。しかし、反転授業を成功させるために必要な時間の大半は、一回限りのものであることも認識しておく必要がある。一度作成した学習リソースは、連続したクラスの学生に使用することができる。さらに、反転授業が効果的に機能すれば、教育者の講義時間や就労時間を全体的に削減することができる(Wagner et al.2013)。

ヒント9 反転授業の実施に携わる方へのトレーニングの提供
教育者の「準備」は、反転授業コースの成功の重要な要因である。教育者が反転する能力、あるいは熱意を感じなければ、うまくいく可能性は低い(Shimamoto 2012; Snowden 2012)。島本によれば、「反転授業を効果的に実施するためには、(教育者は)必要な技術的スキル、概念的知識、教育的経験のセットを保有する必要がある」。研修やFDの提供は、貴重な第一歩である。教育研究者は、講師に新しいテクノロジーの使い方や、エビデンスに基づく教育を授業に取り入れる方法を教えることを勧めている(Shimamoto 2012)。また、研修では、教育者が自分の専門分野で反転授業をどのように適用できるかの実例を示す必要がある。これは、自信をつけるためのステップであると認識されている(Shimamoto 2012)。
調査によると、教育者がすでに授業でかなりの量のアクティブラーニングを利用している場合、反転授業のアプローチに切り替えることのメリットは少ないと考えられる(Shimamoto 2012; Snowden 2012)。このような場合、反転授業の導入は、一部の人にとって「売りにくい」ものになる可能性がある。反転授業に対する教育者の態度に関する研究では、トレーニングが提供され、適切な技術サポートや反転授業を行うための時間やリソースなど、必要な前提条件が整っている場合、教員は通常、このアプローチを使用する意欲を持つと報告している(Shimamoto 2012, Snowden 2012)。

ヒント10 学生の準備を整える
また、学習者が反転授業に移行する際にサポートが必要な場合もあるようである。例えば、従来の受動的な講義環境から、より能動的な学習活動を行う環境に移行する学生は、そのアプローチに「納得」するためのサポートが必要かもしれない。米国の大学レベルの学生を対象とした研究で、Strayer (2007)は次のようなことを発見した: 反転授業の学生は、授業の構成がコースの学習課題をどのように方向付けるかについて、あまり満足していなかった。また、反転授業の学習活動の多様性が、従来の教室の学生にはなかった学生の不安感(「迷子」感)を助長しているという分析結果も出ている。教育者は、今一度、エビデンスに基づく教育・学習の推奨概念を守ることが重要である。

ヒント11 反転授業のアプローチをどのように評価するかを決める。
反転授業を採用することを決定した教育者は、その効果をどのように測定するかを検討する必要がある。例えば、カークパトリックの4つの評価レベル(Kirkpatrick & Kirkpatrick 2006)である「意見・反応」「能力・学習」「パフォーマンス・行動」「成果・結果」に応じて、特定のアプローチがどのように機能するかを検証することが考えられる。質的研究アプローチ、例えばアンケートやフォーカスグループなどのデータ収集方法を用いれば、下位レベルに関する情報を得ることができ、一方、試験成績や学生の成績は上位レベルを調査するために用いることができる。
反転授業に関する文献の多くは、学生の成績の客観的評価ではなく、アプローチに対する学生の認識について報告している(Bishop & Verleger 2013)。例えば、反転授業のアプローチを採用した生物学とコンピュータのコースでは、学生の成績向上が記録されている(Bishop & Verleger 2013年)。医学教育では、Pierce and Fox(2012)が、薬学生を対象に腎臓薬物療法に関するモジュールを反転授業にしたところ、試験の成績が向上したことを報告している。教育者が反転授業の効果を追跡するために学力を使用する場合、選択した評価方法が適切であることが重要である(Norcini et al.2011)。反転授業の目的が、スキル(例:コミュニケーション)の向上やより高度な理解の促進である場合、最終試験はそれに応じて調整する必要がある。

ヒント12 反転は”すべてか全くの無かのどちらか”である必要はないことを忘れてはならない。
実際、学生は従来の授業と反転授業の両方に分かれたコースを好むという証拠もある。ある研究(Wagner et al. 2013)では、工学部の学生は、30%の反転授業と70%の従来型授業のバランスが最適であると回答している。
反転授業の長所を活かすという考えに立ち返れば、教育者は、カリキュラムに課題がある場合、例えば、学生のエンゲージメントが低いトピックや、学習者の批判的思考を促進する必要があるモジュールなど、このアプローチを試験的に導入することができる。

まとめ
反転授業は、医学教育での活用が期待される教育イノベーションである。このアプローチには、学習者中心の教育の促進、教育者と学生の相互作用の増大、教育者の時間の最適化など、多くの潜在的な利点があるが、教室反転を実施するためには時間と労力がかかる。大規模なコース改造は慎重に計画・実施することが重要であり、特に、教育者がこのアプローチを採用するためには、時間と技術的なサポートが必要であると考えられる。最後に、教育工学は、反転授業が最近注目されるようになったきっかけを作ったとされているが、教育関係者はこれに惑わされないことが重要である。コースデザインの決定は、これまで同様、健全な教育理論とエビデンスに基づく実践に基づくものでなければならない。

【開催日】2023年6月7日(水)

AIによる呼吸器症状を呈する患者のトリアージは患者のアウトカムを改善する

-文献名-
Steindor E, et al. Triaging Patients With Artificial Intelligence for Respiratory Symptoms in Primary Care to Improve Patient Outcomes: A Retrospective Diagnostic Accuracy Study. The Annals of Family Medicine. 2023; 21(3): 240-248.

-要約-
【Introductionと目的】
総合診療医/家庭医は、より多くの患者、併存疾患、要望を抱え、診断検査のオーダーも大幅に増加している。一般開業医を訪れる患者の約20%は自己解決型の症状で、患者の最大72%は急性呼吸器症状である。診断検査の過剰使用や誤用は、プライマリケアにおけるよく知られた問題であり、偶発的な所見を増加させる。同じことが抗生物質の処方、 特に呼吸器感染症に適用され、耐性菌の増加につながる。臨床資源の誤用の原因は多岐にわたるが、患者の要求、人間の持つバイアス、時間の圧力が主要なものである。機械学習モデル(MLM)は、複数の臨床上のタスクにおいて医師と同等かそれ以上の能力を持つと考えられている。MLMを用いた患者のトリアージは、医師によるトリアージと同等と報告されている。ガイドラインやスコアリングシステムは診断と治療を標準化し、コスト削減とケアの質向上に資するのだが、十分利用されていない。ガイドラインの適用性、利便性、時間不足が理由として挙げられる。
本研究の目的は、呼吸器症状を持つ患者の症状や徴候(臨床的特徴)について、来院前のトリアージを模倣するため患者に質問可能な要素のみを使用することにより患者トリアージMLMを訓練することである。
このMLMは、呼吸器症状トリアージモデル(RSTM)と呼ばれ、スコアに基づいて患者を10のリスクグループ(グループ1から10までリスクが高くなる)に分類する。医療現場におけるMLMのパフォーマンス評価は複雑であり、どのベンチマークを使用すべきかはしばしば不明確である。多くの報告では、人間の偏見やエラーの影響を受ける医師の診断をベンチマークとしてMLMを評価している。RSTMを複数の患者のアウトカムをベンチマークとして評価することはより良いパフォーマンス指標となる可能性が高いが、この方法でMLMトリアージのパフォーマンスを検証した報告はない。
【方法】
アイスランド・レイキャビク地域のすべてのプライマリケアクリニックを対象とした。7つのICD10コード(J00、J10、JII、J15、J20、J44、J45)のうち1つの診断を受けた患者のカルテから臨床テキストノート(CTN)※を抽出した。23819名の患者の44007のカルテ記録を条件に合致した2000のCTNに絞り込み1500CTNをMLMの訓練に、500のCTN(testing set1)とこれらの記録に含まれていなかった664のインフルエンザのCTN(testing set2
)をアウトカムの計測に用いた。続いて、下気道感染症の有無を予測しトリアージすることを目的に患者がみずから応えられる受診前の臨床情報のみを用いて、MLMを訓練した。このMLMは患者をスコアリングし10個のリスクグループ(値が高いほどリスクが高い)に分類し、各グループのアウトカムを分析した(スコア1〜5をlow risk、6〜10をhigh riskグループとした)。
臨床テキストノート(CTN)とは、患者の症状や徴候に対する医師の解釈、診察中に行われた臨床決定の理由、取られた行動(画像紹介、処方箋の作成など)を記録した文書である。)
各リスクグループについて、C反応性タンパク質(CRP)の平均値、ICD-10コードの分布、7日以内にプライマリケアと救急で再評価された患者の割合、胸部レントゲン撮影となった患者の割合、胸部レントゲンにおける肺炎の兆候と偶発腫瘍所見、抗生物質の処方を受けた患者の割合をアウトカムとして検討した。
95%CIは、各アウトカムの値をソートし2.5%および97.5%のパーセンタイルを計算することで算出した。二値変数のP値の算出には両側フィッシャーの正確検定を、連続変数のP値の算出には両側マン・ホイットニーのU検定を使用した。P<.05を有意とみなした。
【結果】
それぞれのtest setの特性はTable1。
リスクグループ1~5は6~10と比較して若年者が多く(本文中Figure2-4)、CRP値、プライマリ・ケアおよび救急医療の受診率、抗生物質の処方率、胸部X線(CXR)の実施、実施されたCXRで肺炎の所見を認めたものが少なかった。リスクグループ1〜5ではCXR上の肺炎の所見も医師による肺炎の診断も0件であった(Table2)。
【ディスカッション】
この大規模な後方視的研究により医療機関受診前のデータ(症状等)を用いたプライマリ・ケアにおけるMLMによる急性の呼吸器症状を訴える患者のトリアージの結果が示された。MLMによりlow riskとされた5グループではレントゲン上の肺炎の所見を示したものも、肺炎の診断となったものもいなかったことは特筆すべき点である。インフルエンザ患者のみを集めた(training setとは異なる患者層であった)test set2においても同様の結果が得られた。
RSTMが実臨床の現場で同様のパフォーマンスを示すことができれば、医療機関を受診する前の段階で患者をトリアージするためのWebベースのツールとなりうる。肺炎を見逃すことなく不要なレントゲン撮影を減らす可能性がある。今回のデータではlow risk患者にも抗菌薬が処方されていたが、こういったlow risk groupではトリアージにより抗菌薬の処方を控えることで処方の質が向上する可能性もある。
本研究は後方視的研究手法の限界やバイアスがあり、前方視的に妥当性が検証されるべきである。今回トレーニングと解析に用いたCTNは医師が患者の症状や所見を記録したものであり、ヒューマンエラーやバイアスが含まれる可能性がある。直接患者からデータを得ることでより質の高い訓練を行いうる。

【開催日】2023年6月7日(水)