デノスマブを使用することで成人骨粗鬆症患者の2型糖尿病発症率が下がるか

-文献名-
Houchen L,Sizheng SZ,Licheng Z,et al. Denosumab and incidence of type 2 diabetes among adults with osteoporosis: population based cohort study(デノスマブと成人骨粗鬆症患者の2型糖尿病発症率:集団コホート研究).2023;381.

-要約-
Introduction
骨粗鬆症の治療には抗骨吸収薬が最も広く用いられており、デノスマブは核因子κB受容体活性化因子(RANK)リガンドに対するヒト化モノクローナル抗体であり、骨吸収を抑制する強力な抗骨吸収薬である。最近の研究では、RANKL/RANKシグナル伝達経路とエネルギー代謝との関連が示唆されており、大規模な集団ベースの研究ではRANKLレベルが高いほど5年間の追跡調査期間中に2型糖尿病のリスクが4倍上昇することと関連していた。デノスマブで RANKL シグナル伝達を阻害すると、GLP-1濃度が上昇した。糖尿病患者を対象としたランダム化比較試験は実施されていないが、観察研究の結果からビスホスホネートまたはカルシウム+ビタミンDによる治療者と比較して、デノスマブによる治療を受けた参加者にでは、2型糖尿病または糖尿病予備群の参加者においてグルコースホメオスタシスが改善し、12ヵ月間の糖化ヘモグロビンの統計学的に有意な減少が示唆された。しかし、デノスマブ使用者における2型糖尿病の発症率に関するデータは乏しい。デノスマブが一般集団における2型糖尿病のリスクを減少させるのか、あるいは2型糖尿病の特定の危険因子を有する狭い集団におけるリスクを減少させるのかは、依然として不明である。実際の臨床では、デノスマブ使用者のほとんど(約80%)は、デノスマブに切り替える前に他の抗骨粗鬆症薬(例えば、経口ビスフォスフォネート薬)を使用していた。このような状況では、薬剤を開始した人ではなく、治療を切り替えた人に焦点を絞ったランダム化比較試験が望ましい。無作為化臨床試験がないため、本研究では、実際の臨床現場から得られた観察データを用いて、デノスマブへの切り替えとビスホスホネート経口剤の継続が2型糖尿病発症リスクに及ぼす影響を推定した。
Method
データソースとしてIQVIA Medical Research Data(IMRD)のUKプライマリケアデータベースを用いた。IMRDは、1987年から2021年まで、800以上の開業医から約1800万人分の英国プライマリケア記録を取得している。以前の研究では、臨床研究および疫学研究でのIMRDの有効性が示されている。1995年1月1日から2021年12月31日の間に抗骨粗鬆症薬の投与を受けたすべての患者を含む、対象となりうるコホートを選択した。このコホートから、2010年7月1日から2021年12月31日の間に、デノスマブ(60mg)を開始した人、または経口ビスホスホネート(アレンドロネート10mgまたは70mg(※日本では5㎎or35mg)、イバンドロネート150mg(※日本では100mg)、リセドロネート35mg(※日本では17.5㎎))を投与された人で構成される研究コホートを選択した。次に、デノスマブ使用者を2つのタイプに層別化した:経口ビスホスホネートからデノスマブに切り替えた者と、新規使用者である。切り替え日または使用開始日を指標日とみなした。デノスマブに切り替えた各個人について、経口ビスホスホネートを継続し、指標日の時点で同じ期間経口ビスホスホネートを使用していた最大5人をマッチさせた。新規罹患者については、各デノスマブ使用者を、治療歴のない集団における経口ビスホスホネートの新規罹患者最大5人とマッチさせた。45歳未満、登録日数365日未満、骨ページェット病と診断された人、1型または2型糖尿病の既往のある人、指標日以前に抗糖尿病薬を使用したことのある人は除外した。デノスマブに切り替えた、あるいはデノスマブを開始した患者と最も類似している経口ビスホスホネート使用者を同定するために、傾向スコアを用いた。潜在的交絡因子を選択する根拠は、現在の文献や専門的知識に基づき、対象薬剤とも関連する可能性のある2型糖尿病に関連する変数に焦点を当てた(supplemental Figure3参照)。一般的な健康状態を測定不能な交絡因子とみなし、一般的な併存疾患と関連する併用薬をプロキシとして用いた。また、入院回数や受診回数をプロキシとして、健康増進行動の指標も含めた。欠測カテゴリーを一次解析に含めるという欠測指標アプローチを採用した。次に、複数インピュテーションによる感度分析を行い、欠損情報の影響を検討した。主要アウトカムは2型糖尿病の発症とし、診断コードで定義した。2型糖尿病発症の別の定義では,2型糖尿病の診断コード,抗糖尿病薬の少なくとも2回の処方、空腹時血糖値≧7.0mmol/L(126㎎/dl),ランダム血糖値≧11.1mmol/L(200㎎/dl),糖負荷試験結果≧11.1mmol/L(200㎎/dl)、HbA1c≧6.5%のいずれか1つをエンドポイントとした。参加者は、試験結果の発生、対象薬剤の中止、死亡、プライマリケアクリニックからの転院、5年間の追跡、または試験期間の終了(2021年12月31日)のいずれか先に発生するまで追跡された。マッチさせたコホートのベースラインの特徴を要約するために記述統計を用いた。マッチさせたコホートにおいて、2型糖尿病の罹患率を算出した。Cox比例ハザードモデルを用いて2型糖尿病発症のハザード比と95%信頼区間を推定した。比例ハザードの仮定はKolmogorov supremum検定を用いて検証した。ロバスト推定量を用いて置換マッチングを実施した解析の分散を推定した。さらに、異なる患者特性における2群間の2型糖尿病リスクを検討するために、糖尿病予備軍と肥満で層別化したpost hocサブグループ解析を行った。
Results
デノスマブを開始した人は、経口ビスホスホネートを開始した人よりも若く(平均69対72歳)、女性が多かった(94%対81%)。主要な骨粗鬆症性骨折の既往がある参加者の割合は、デノスマブを開始した参加者の方が経口ビスホスホネートを開始した参加者よりも高かった(51%対30%)。マッチングされた集団において、デノスマブへの変更時あるいは開始時に測定された両群のベースライン特性は同等であり、標準化された差は0.1未満であった。5年間の追跡期間中、2型糖尿病の発生率は、デノスマブ使用者では1000人年あたり5.7(95%信頼区間4.3~7.3)、経口ビスホスホネート使用者では1000人年あたり8.3(7.4~9.2)であった;デノスマブの開始は2型糖尿病のリスク低下と関連していた(ハザード比0.68、95%信頼区間0.52~0.89)(table2およびFigure2)。2型糖尿病の別の定義を用いると、発生率はデノスマブ使用者で1000人年あたり8.5(95%信頼区間6.8~10.4)、経口ビスホスホネート使用者で1000人年あたり11.6(10.6~12.7)(ハザード比0.73、95%信頼区間0.58~0.91)であった。2型糖尿病のリスクが高い人が経口ビスホスホネートよりもデノスマブの方が有益かどうかを検討するために、2型糖尿病の危険因子で層別化したサブグループ解析を行った(Table 3)。糖尿病予備群のサブグループでは、デノスマブは経口ビスフォスフォネートと比較して2型糖尿病のリスク低下と関連していた(ハザード比0.54、95%信頼区間0.35~0.82)。肥満のサブグループでも結果は同様であった(0.65、0.40~1.06)。新規にデノスマブを開始した参加者は、新規に経口ビスフォスフォネートを開始した参加者と比較しても、2型糖尿病リスクが減少した(0.35、0.15~0.79)。
Discussion
デノスマブへの変更または開始は、経口ビスフォスフォネートと比較して2型糖尿病リスクを32%減少させることと関連していた。2型糖尿病のリスクが高い人(例えば、糖尿病予備軍や肥満のある人)がデノスマブを使用した場合、経口ビスフォスフォネートを使用した場合と比較して、糖尿病リスクがさらに低下する可能性がある。デノスマブとは異なり、ビスホスホネート系薬剤は骨に蓄積し、何年も残存することができるため、もしビスホスホネート系薬剤の糖代謝に対するベネフィットが存在するのであれば、ビスホスホネート系薬剤からデノスマブに切り替えた患者には、ビスホスホネート系薬剤に起因するキャリーオーバー効果が持続している可能性がある。デノスマブに切り替えた参加者のうち、以前にビスホスホネート製剤を長期間(3年以上)使用していたサブグループは、以前にビスホスホネート製剤を使用していた期間が短い(3年未満)参加者よりも統計学的に有意に大きな効果を示さなかった(supplemental Table6参照)。さらに、観察されたデノスマブの2型糖尿病リスクに対する効果は、1年から5年まで比較的安定していた(supplemental Table 18参照)。これらの結果は、この研究集団におけるビスホスホネートの強いキャリーオーバー効果を示唆するものではない。
研究の限界
①この観察研究においては、交絡バイアス(例えば、糖尿病の家族歴、骨粗鬆症の原因、適応バイアス)が残存する可能性がある。このようなバイアスを最小化するために、さまざまなアプローチを採用した。さらに薬物の使用は処方箋発行により定義されたが、これは実際の薬物使用を反映していない可能性がある。その結果、薬物使用の誤分類により、研究結果に偏りが生じる可能性がある。ただこのような偏りが生じたとしても、非差別的である可能性が高い。
②我々は治療を受けた参加者の平均治療効果を推定したが、これは仮説試験における平均治療効果と一致しない可能性がある。新規罹患者において、マッチさせた集団と全体集団との間で治療効果に明らかな異質性は観察されなかったが(補足表4参照)、今回の知見をより広い骨粗鬆症患者集団やマッチさせられなかった集団(研究集団の1.1%)に外挿する際には注意が必要であり、今後の研究で確認する必要がある。
③サブグループ解析は事前に規定されていないため、その結果を過度に解釈しないように注意する。
④他の薬剤群(ビスフォスフォネート静注への切り替え、ロモソズマブ、テリパラチド、SERM)も特定の臨床シナリオで使用可能であるため、今後の研究で検討する必要がある。
⑤ターゲットトライアルエミュレーションアプローチは、因果効果を推定し、観察研究の解析を強化することを目的としている。しかし、本研究は実験デザインではないため、結果の因果性の解釈には注意が必要である。
⑥デノスマブコホートにおける実際のイベント数は少なく(表2および補足表19)、平均追跡期間はわずか2年であったため、長期的なベネフィットと離脱効果は、実際のデータがさらに入手可能になるにつれて評価される必要がある。糖尿病患者を対象としたデノスマブの介入試験はまだ行われていないため、本研究は仮説の創出であり、ランダム化比較試験を行う動機付けとなるものと考えられる。
※Supplemental
https://www.bmj.com/content/bmj/suppl/2023/04/18/bmj-2022-073435.DC1/lyuh073435.ww.pdf

【開催日】2023年8月9日(水)

保存期(非透析)慢性腎臓病におけるHIF-PH阻害剤とESA製剤の効果について

-文献名-
Junlan Yang, et al. Effects of hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors vs.
erythropoiesis-stimulating agents on iron metabolism in non-dialysis-dependent anemic patients with CKD: A network meta-analysis.
Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1131516.

-要約-
【背景】
貧血は慢性腎臓病 (CKD) 患者によく見られる合併症であり、CKD の進行および死亡リスクの増加と密接に関連しています。過去 20 年間、赤血球生成刺激薬 (ESA) と鉄分療法は常に腎性貧血治療の基礎でした。ESA はほとんどの患者の貧血を効果的に改善できますが、腫瘍、心血管イベント、脳血管イベントのリスク増加などの潜在的な副作用が懸念されています。したがって、鉄欠乏を補正し、同時に ESA の投与量を最小限に抑えるために鉄補給が使用されます。機能的鉄欠乏症の患者、つまり貯蔵鉄のレベルが比較的高い患者であっても、フェリチンレベルが 500 ng/ml、さらには 800 ng/ml 未満である限り、血液透析を受けている患者には静脈内鉄療法が行われています。しかし、この種の行為は患者を感染症、アレルギー、さらには鉄過剰症のリスクにさらす可能性があります。低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼドメイン阻害剤 (HIF-PHI) は、低酸素誘導因子 (HIF) の分解を阻害し、低酸素に対する体の自然な生理学的反応を活性化することで赤血球生成を促進できる新しいクラスの薬剤です。プロリルヒドロキシラーゼ (PH) 酵素の活性を阻害することにより、HIF-1 および HIF-2 の遺伝子発現を安定化および促進します。これらの遺伝子の作用には、内因性エリスロポエチン (EPO) ホルモンの産生の増加や鉄の恒常性の調節が含まれ、後者の能力は ESA にはない明確な利点であると思われます。いくつかの HIF-PHI が世界的な臨床開発の後期段階で開発されており、そのうちのいくつかは臨床応用が承認されています。複数の臨床研究では、HIF- PHIが ESA と同等のヘモグロビン (Hb) レベルを増加させる可能性があることが示されていますが、鉄代謝に対するその効果は明確には解明されていません。

【目的】
非透析依存性慢性腎臓病(NDD)を有する腎性貧血患者の鉄代謝に対する5種類の低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼドメイン阻害剤(HIF-PHI)、2種類の赤血球生成刺激薬(ESA)、およびプラセボの鉄代謝に対する効果を比較すること。

【方法】
研究のために 5 つの電子データベースが検索されました。NDD-CKD患者を対象にHIF-PHI、ESA、プラセボを比較したランダム化対照臨床試験が選択されました。ネットワーク メタ分析に使用された統計プログラムは Stata/SE 15.1 でした。主な結果は、ヘプシジンとヘモグロビン (Hb) レベルの変化でした。介入措置のメリットは累積順位曲線法により表面的に予測されました。

【結果】
選択された 1,589 のオリジナル タイトルのうち、データは 15 件の試験 (参加者 3,228 人) から抽出されました。すべての HIF-PHI および ESA は、プラセボよりも優れた Hb値の上昇能力を示しました。それらの中で、デジデュスタット(desidusat) は Hb を増加させる最も高い確率 (95.6%) を示しました。HIF-PHI と ESAで比較して、ヘプシジン (平均偏差:MD = -43.42, 95%CI: -47.08 ~ -39.76)、フェリチン (MD= -48.56, 95%CI: -55.21 ~ -41.96)、およびトランスフェリン飽和度 (MD = -4.73, 95%CI: -5.52 ~ -3.94)は減少を示し 、トランスフェリン (MD = 0.09、95%CI: 0.01 ~ 0.18) および総鉄結合能 (MD = 6.34、95%CI: 5.71 ~ 6.96) は増加しました。 さらに、この研究では、HIF-PHI のヘプシジンを減少させる能力の不均一性が観察されました。ダルベポエチンと比較して、ヘプシジンレベルを大幅に低下させることができたのはダプロデュスタット(daprodustat) (MD = –49.09、95% CI: –98.13 ~ –0.05) だけでした。

【考察】
この研究は、貧血と鉄調節異常の矯正に対する 5 つの HIF-PHI、2 つの ESA、およびプラセボの効果を比較する最大規模のネットワークメタ分析です。この研究に含まれる5つの HIF-PHI の貧血を補正する能力はすべてESA に劣りません。さらに、デシダスタットは最も強力な Hb 増加能力を示しました。この研究では、鉄代謝に対するさまざまな種類の薬物の調節効果を分析する際に、5つの HIF-PHI を1つのグループとして、2つの ESA をもう 1つのグループとして取り上げたため、結論がより推定的になりました。この研究の結果は、プラセボやESAと比較して、HIF-PHIはヘプシジン、TSAT、フェリチンを有意に減少させ、トランスフェリンとTIBCを増加させるが、血清鉄は変化させないことを示した。このネットワークメタ分析では、異なる HIF-PHI のヘプシジンを減少させる能力の不均一性も観察されました。
ESAは現在、腎性貧血の治療に最も広く使用されている薬です。潜在的な心血管イベントや脳血管イベントのリスクを考慮しなくても、ESA反応低下として知られる長期間炎症状態にある一部の患者は、ESAに反応せず、貧血を改善する能力が理想的ではありません。酸素の感知と適応のメカニズムは、生命の最も重要なメカニズムの1つです。30年前、HIFは EPO 産生を増加させ、低酸素状態の貧血を是正するための重要な要素であることが発見されました。酸素レベルが低下すると、HIF-α サブユニットが蓄積し、HIF-β と二量体化して機能的な転写因子 HIF-1 および HIF-2 を形成します。これらは、EPO 遺伝子および鉄吸収関連のコード化に関与するその他の遺伝子の発現を直接制御することができます。たんぱく質を摂取することで貧血を改善します。十分な酸素の存在下では、HIF は HIF-PH 酵素によって水酸化され、ユビキチン化によって分解されます。HIF-PHI は、低酸素に対する体の自然な生理学的反応をシミュレートすることによって HIF の分解を阻害する、新しい種類の貧血治療薬です。以前のネットワークメタ分析 (2,768 人の患者) において、HIF-PHIはESAと同様の貧血治療効果があり、ある程度安全であると報告しました。しかし、サンプルサイズが小さいことと、異なる HIF-PHI 間の直接の直接比較が欠如していることにより、その研究結果の精度と臨床的価値は限られていました。このネットワークメタ分析には、新しく発表された 4つの大規模研究 (これら 4つの研究には 1,783 人の NDD-CKD 腎性貧血患者が含まれていた) が登録され、結果の精度が向上し、結論のさらなる外挿が可能になりました。この研究では、含まれている 5つの HIF-PHI が貧血を改善する能力において ESA よりも劣っていないことが結果により示され、デシダスタットは ESA よりも強力な Hb レベル上昇能力さえ示しました。
このネットワークメタ分析にはいくつかの制限がありました。第一に、含まれた試験の一部は二重盲検法を使用していませんでしたが、この研究の含まれた結果には統一された基準があり、主観的な要因によって簡単に変更されにくいことを考慮して、非二重盲検試験は除外していません。第二に、対象となった試験間の追跡期間はまったく異なっていました。したがって、この研究では、さまざまな投与段階での患者の鉄代謝を正確に観察できませんでした。ただし、ほとんどの HIF-PHI がまだ臨床使用として承認されていないことを考慮すると、この研究には投与期間が短いいくつかの第 II 相試験が含まれています。最後に、対象となった試験の被験者のCKD状態には差があり、それが被験者の鉄代謝状態を異なるものにしている可能性があります。しかし、計算してみると、この差は不均一性に関する統計的基準を満たしていないことが判明しました。したがって、この研究では包含基準と除外基準を調整しませんでした。
結論として、この研究の結果は、機能的鉄欠乏症のNDD-CKD患者の治療においてHIF-PHIが第一選択となるべきであることを示唆していました。さらに、治療計画を立てる際には、鉄代謝を補正するための HIF-PHI の潜在的な不均一性を十分に考慮する必要があります。

【開催日】2023年8月2日(水)

心血管疾患リスクのある成人における地中海食の健康効果

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
-文献名-
Karam G, et al.Comparison of seven popular structured dietary programmes and risk of mortality and major cardiovascular events in patients at increased cardiovascular risk: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2023;380:e072003.

-要約ー
【Introduction】
世界中で、成人死亡の22%、障害調整生存年の15%が食生活に起因すると推定されている。これが事実であれば、食事は死亡および重大な罹患の主要な原因である。医療者たちは、食事療法が主要な心血管イベントを減少させることを提唱している。これらの食事療法には、総脂肪または飽和脂肪の少ない食事療法(例えば、National Cholesterol Education Programの食事療法)、地中海式食事療法、およびDietary Approaches to Stop Hypertension(DASH)食事療法が含まれる。
食事療法のガイドラインは、多くの食事療法プログラムが主要な心血管イベントのリスクを低下させる可能性があることを示唆しているが、それらは一般的に、代替アウトカム、または非ランダム化試験デザインから得られた確信度の低い、または非常に低いエビデンスに依存している。
無作為化対照試験のペアワイズメタ解析では、いくつかの食事療法および食事療法プログラムが心血管イベントを減少させることが示唆されているが、死亡率への有益な影響は不明である。 現在までのところ、無作為化対照試験を系統的に要約し、構造化された食事療法プログラムが死亡率および主要な心血管イベント(例えば、脳卒中および心筋梗塞)に及ぼす影響を比較したネットワークメタ解析は不足している。ネットワークメタ解析の手法により、直接比較されていない介入を比較するための直接的エビデンス(積極的介入対直接比較)および間接的エビデンス(介入対非積極的対照)の使用が可能となり、より正確な要約推定値を得ることができる。したがって、死亡率および主要な心血管転帰の予防のための構造化された名前付き食事プログラムを比較するために、ランダム化対照試験の系統的レビューおよびネットワークメタ解析を実施した。

【Method】
DATA SOURCE:SAMED (Allied and Complementary Medicine Database), CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials), Embase, Medline, CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature), and ClinicalTrials.gov were searched up to September 2021.

STUDY SELECTION:心血管疾患のリスクが高い患者を対象としたランダム化試験で、
食事プログラムと最小限の介入(例えば、健康的な食事のパンフレットをもとに指導)又は代替プログラムを、少なくとも9ヵ月追跡し死亡率または主要な心血管イベント(脳卒中または非致死的心筋梗塞など)について比較したもの。
食事介入に加えて、食事プログラムには運動、行動支援、薬物治療などの他の二次介入も含まれうる。

OUTCOMES AND MEASURES:全死因死亡率,心血管死亡率,個々の心血管イベント(脳卒中,非致死的心筋梗塞,計画外の心血管インターベンション)。

REVIEW METHODS:2人1組のレビュアーが独立してデータを抽出し、バイアスのリスクを評価した。各結果のエビデンスの確実性を決定するために、頻出主義的アプローチとGRADE(grading of recommendations assessment, development and evaluation)法を用いてランダム効果ネットワークメタ解析を行った。
※ネットワークメタアナリシスhttps://www.jstage.jst.go.jp/article/hct/9/3/9_20-002/_pdf

【Results】
7つの食事プログラム(低脂肪、18試験;地中海、12試験;超低脂肪、6試験;修正脂肪、4試験;低脂肪と低ナトリウムの併用、3試験;Ornish、3試験;Pritikin、1試験)において、35,548人の参加者を対象とした40の適格試験が同定された。
最後に報告された追跡調査において、中程度の確からしさで、地中海食プログラムは最小限の介入よりも 全死亡(5年間の追跡1000人当たりのリスク差は17人減少)、心血管系死亡(1000人当たり13人減少)、脳卒中(1000人当たり7人減少)、非致死的心筋梗塞(1000人当たり17人減少)の予防において優れていることが証明された。
中程度の確実性のエビデンスに基づくと、低脂肪プログラムは、全死因死亡(1,000人当たり9人減少)および非致死的心筋梗塞(1,000人当たり7人減少)の予防において、最小限の介入よりも優れていることが証明された。
両食事プログラムの絶対的効果は高リスク患者ほど顕著であった。死亡率または非致死的心筋梗塞については、地中海料理プログラムと低脂肪食プログラムとの間に説得力のある差はみられなかった。
残りの5つの食事療法プログラムは、通常、低~中程度の確実性のエビデンスに基づく最小限の介入と比較して、一般的にほとんど有益性がなかった。

<中リスク患者で>

<高リスク患者で>

【Discussion】
主な所見
食事プログラムに関するネットワークメタ解析の結果、死亡アウトカム、非致死的心筋梗塞、脳卒中については、中程度の確実性のエビデンスに基づき、地中海食プログラムが最小限の介入よりも優れていた。低脂肪食プログラムはまた、全死因死亡、非致死的心筋梗塞、および計画外の心血管インターベンションの予防に関して、低~中程度の確実性で最小限の介入よりも優れていた。互いに比較した場合、死亡率または非致死的心筋梗塞の予防において、地中海食プログラムが低脂肪食プログラムより優れているという説得力のあるエビデンスは認められなかった。その他の食事プログラム(超低脂肪、低脂肪と低ナトリウムの併用、修正脂肪、Ornish、Pritikin)は、高リスク患者における脳卒中予防のための低脂肪と低ナトリウムの併用プログラムを除いては、最小限の介入よりも優れているという説得力のある証拠を示さなかった(図1および図2)。

本研究の長所
・主要な心血管イベントの予防のための食事プログラムに関する系統的レビューとネットワークメタ解析を行った。
・中リスクおよび高リスクの心血管患者の各アウトカムに対する各食事プログラムの比較性能の透明で明確なプレゼンテーションを提供した(図1および図2)。特に、我々の結果は、地中海料理と低脂肪の食事プログラムに起因する絶対的なリスク減少(5年間の追跡で1000人当たり9-36件のイベント減少)について、中程度の確実性のエビデンスを確立した。
・データ提示を伴うこれらの所見は、食事療法が望ましいかどうか懐疑的な患者にとって非常に重要である。

本研究の限界
・プロトコルで規定された食事プログラムの分類を修正し、脂肪を30%以下のカロリー摂取量に減らすことを目標とした標準的な低脂肪プログラムと、20%以下のカロリー摂取量を目標としたプログラムを区別した。
・薬物治療や禁煙などの併用療法を伴う食事療法プログラムを組み込んだことで、少なくとも部分的には併用療法による効果があった可能性がある。(いずれの係数も統計的に有意ではないとしている。)
・食事療法プログラムの解析にアドヒアランスを系統的に組み入れることができなかった

ベースラインリスクが高い患者において、地中海食プログラムが低脂肪食プログラムと比較してこれらの心血管アウトカムのそれぞれを減少させることがわかった。しかしながら、我々のネットワークメタ解析に基づくと、これらのアウトカムに関するエビデンスの確実性はそれぞれ、非常に低い、低い、中等度であり、全体として、低脂肪プログラムに対する地中海食の有益性に関する説得力のあるエビデンスはないという結論に至った。中程度の確実性のエビデンスに基づくと、脳卒中の転帰に関しては、低脂肪プログラムよりも地中海食プログラムの方が有益である可能性があることに留意しなければならない。

【開催日】2023年7月5日(水)

HFpEFに対するSGLT2阻害薬の効果(EMPEROR-Preserved試験)

-文献名-
S.D. Anker, J. et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction.
N Engl J Med 2021;385:1451-61.

-要約-
【背景】
SGLT2阻害薬は、駆出率が低下した心不全(HFrEF)患者の心不全による入院リスクを低下させるが、駆出率が維持された心不全(HFpEF)患者における効果は不明である。
【方法】
23カ国622施設の多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、18歳以上の駆出率40%以上、NIHAクラスII~IV度、NTproBNP300pg/mL以上(AFがある場合は900pg/mL以上)の心不全患者5988例を、通常の治療に加えてエンパグリフロジン(10mgを1日1回投与)とプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。主要アウトカムは心血管死または心不全による入院の複合とした。

【結果】
中央値26.2ヵ月間で、主要評価項目はエンパグリフロジン群2997例中415例(13.8%)、プラセボ群2991例中511例(17.1%)に発現した(ハザード比、0.79;95%信頼区間[CI]、0.69~0.90;P<0.001)。この効果は主にエンパグリフロジン群における心不全による入院リスクの低下に関連していた。エンパグリフロジンの効果は糖尿病の有無にかかわらず一貫していた。心不全による入院の総数は、エンパグリフロジン群でプラセボ群より少なかった(エンパグリフロジン群407例、プラセボ群541例、ハザード比、0.73;95%CI、0.61~0.88;P<0.001)。合併症のない性器感染症および尿路感染症、低血圧はエンパグリフロジンで多く報告された。

【結論】
エンパグリフロジンは,糖尿病の有無にかかわらず,駆出率が維持された心不全患者において心血管死または心不全による入院の複合リスクを減少させた。(Boehringer Ingelheim社とEli Lilly社が資金提供)
【考察】
心血管死亡や全死亡では有意差が出なかった、死亡以外の治療中断例が全体の23%あった、などいくつか限界あり。

【開催日】2023年7月5日(水)

AIによる呼吸器症状を呈する患者のトリアージは患者のアウトカムを改善する

-文献名-
Steindor E, et al. Triaging Patients With Artificial Intelligence for Respiratory Symptoms in Primary Care to Improve Patient Outcomes: A Retrospective Diagnostic Accuracy Study. The Annals of Family Medicine. 2023; 21(3): 240-248.

-要約-
【Introductionと目的】
総合診療医/家庭医は、より多くの患者、併存疾患、要望を抱え、診断検査のオーダーも大幅に増加している。一般開業医を訪れる患者の約20%は自己解決型の症状で、患者の最大72%は急性呼吸器症状である。診断検査の過剰使用や誤用は、プライマリケアにおけるよく知られた問題であり、偶発的な所見を増加させる。同じことが抗生物質の処方、 特に呼吸器感染症に適用され、耐性菌の増加につながる。臨床資源の誤用の原因は多岐にわたるが、患者の要求、人間の持つバイアス、時間の圧力が主要なものである。機械学習モデル(MLM)は、複数の臨床上のタスクにおいて医師と同等かそれ以上の能力を持つと考えられている。MLMを用いた患者のトリアージは、医師によるトリアージと同等と報告されている。ガイドラインやスコアリングシステムは診断と治療を標準化し、コスト削減とケアの質向上に資するのだが、十分利用されていない。ガイドラインの適用性、利便性、時間不足が理由として挙げられる。
本研究の目的は、呼吸器症状を持つ患者の症状や徴候(臨床的特徴)について、来院前のトリアージを模倣するため患者に質問可能な要素のみを使用することにより患者トリアージMLMを訓練することである。
このMLMは、呼吸器症状トリアージモデル(RSTM)と呼ばれ、スコアに基づいて患者を10のリスクグループ(グループ1から10までリスクが高くなる)に分類する。医療現場におけるMLMのパフォーマンス評価は複雑であり、どのベンチマークを使用すべきかはしばしば不明確である。多くの報告では、人間の偏見やエラーの影響を受ける医師の診断をベンチマークとしてMLMを評価している。RSTMを複数の患者のアウトカムをベンチマークとして評価することはより良いパフォーマンス指標となる可能性が高いが、この方法でMLMトリアージのパフォーマンスを検証した報告はない。
【方法】
アイスランド・レイキャビク地域のすべてのプライマリケアクリニックを対象とした。7つのICD10コード(J00、J10、JII、J15、J20、J44、J45)のうち1つの診断を受けた患者のカルテから臨床テキストノート(CTN)※を抽出した。23819名の患者の44007のカルテ記録を条件に合致した2000のCTNに絞り込み1500CTNをMLMの訓練に、500のCTN(testing set1)とこれらの記録に含まれていなかった664のインフルエンザのCTN(testing set2
)をアウトカムの計測に用いた。続いて、下気道感染症の有無を予測しトリアージすることを目的に患者がみずから応えられる受診前の臨床情報のみを用いて、MLMを訓練した。このMLMは患者をスコアリングし10個のリスクグループ(値が高いほどリスクが高い)に分類し、各グループのアウトカムを分析した(スコア1〜5をlow risk、6〜10をhigh riskグループとした)。
臨床テキストノート(CTN)とは、患者の症状や徴候に対する医師の解釈、診察中に行われた臨床決定の理由、取られた行動(画像紹介、処方箋の作成など)を記録した文書である。)
各リスクグループについて、C反応性タンパク質(CRP)の平均値、ICD-10コードの分布、7日以内にプライマリケアと救急で再評価された患者の割合、胸部レントゲン撮影となった患者の割合、胸部レントゲンにおける肺炎の兆候と偶発腫瘍所見、抗生物質の処方を受けた患者の割合をアウトカムとして検討した。
95%CIは、各アウトカムの値をソートし2.5%および97.5%のパーセンタイルを計算することで算出した。二値変数のP値の算出には両側フィッシャーの正確検定を、連続変数のP値の算出には両側マン・ホイットニーのU検定を使用した。P<.05を有意とみなした。
【結果】
それぞれのtest setの特性はTable1。
リスクグループ1~5は6~10と比較して若年者が多く(本文中Figure2-4)、CRP値、プライマリ・ケアおよび救急医療の受診率、抗生物質の処方率、胸部X線(CXR)の実施、実施されたCXRで肺炎の所見を認めたものが少なかった。リスクグループ1〜5ではCXR上の肺炎の所見も医師による肺炎の診断も0件であった(Table2)。
【ディスカッション】
この大規模な後方視的研究により医療機関受診前のデータ(症状等)を用いたプライマリ・ケアにおけるMLMによる急性の呼吸器症状を訴える患者のトリアージの結果が示された。MLMによりlow riskとされた5グループではレントゲン上の肺炎の所見を示したものも、肺炎の診断となったものもいなかったことは特筆すべき点である。インフルエンザ患者のみを集めた(training setとは異なる患者層であった)test set2においても同様の結果が得られた。
RSTMが実臨床の現場で同様のパフォーマンスを示すことができれば、医療機関を受診する前の段階で患者をトリアージするためのWebベースのツールとなりうる。肺炎を見逃すことなく不要なレントゲン撮影を減らす可能性がある。今回のデータではlow risk患者にも抗菌薬が処方されていたが、こういったlow risk groupではトリアージにより抗菌薬の処方を控えることで処方の質が向上する可能性もある。
本研究は後方視的研究手法の限界やバイアスがあり、前方視的に妥当性が検証されるべきである。今回トレーニングと解析に用いたCTNは医師が患者の症状や所見を記録したものであり、ヒューマンエラーやバイアスが含まれる可能性がある。直接患者からデータを得ることでより質の高い訓練を行いうる。

【開催日】2023年6月7日(水)

薬物の使用過多による頭痛(MOH, Medication Overuse Headache)に対する 3 つの治療戦略 : 無作為化臨床試験

-文献名-
Carlsen LN, Munksgaard SB, Nielsen M, et al. Comparison of 3 Treatment Strategies for Medication
Overuse Headache: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020;77(9):1069–1078.

-要約-
Introduction:世界では、6,000 万人以上の人々が MOH に罹患している。(担当者注:一般人口 の約1−
2%と言 わ れている。 )個人にとって大きな負担となり、社会経済的な問題を引き起こす。
世界疾病負担調査で、障 害による生命喪失年数の上位 20 疾患に複数回取り上げられている。頭痛の頻度が増加し、短期間の薬物乱用が 進み、治療が困難な慢性頭痛を引き起こすことが特徴です。
(担当者注:病態生理は不明。遺伝素因 や 5-HT 1B/1D 受容体の感受性か。
片頭痛患者が MOH に進展することが多く、群発頭痛患者や 毎日のように消炎鎮痛剤を服用する RA 患者では MOH は多くない。)
薬の使いすぎは、既存の頭痛の治療が不十分であることの結果で あるかもしれません。複数の治療戦略が考えられていますが、議論の余地があります。

目的:MOH の 3 つの治療戦略を比較する
 1. 始めから休薬と予防を行う「休薬+予防戦略」
 2. 休薬はせず予防だけの 「予防戦略」
 3. 休薬の 2 ヶ月後に、予防治療を任意に行う 「休薬戦略」
 (デンマークの GL で、休薬は2ヶ 月間の 鎮痛剤の完全休止と定義つけられている。)

Method:
対象:
デンマーク頭痛センター(DHC)の 3 次医療に紹介された国際頭痛分類第 3 版(ベータ版)による MOH の診断を受 けた患者。頭痛の日数と薬の使用は、詳細な病歴と少なくとも 1 ヶ月分のデータがある頭痛カレンダーから確認した。
組入:
頭痛カレンダーを記入できること、18 歳以上であること、ICHD-3βの基準に従って、既存の緊張型頭痛および片頭痛(エピソード型および慢性型を含む)に起因する MOH であること、
薬の過剰使用のタイプ(オピオイドやバルビツール酸を毎日またはほぼ毎日使用しない)、個人の資源、モチベーションに基づいて外来治療に適格であるとみなされた。
除外:
重度の身体疾患(例:重度の疼痛の併存、コントロール不能な糖尿病、重篤な心臓病、癌)、精神疾患 (抗うつ薬の投与、精神科医による継続的治療、精神科クリニックでの治療)、
アルコール・薬物中毒がある場合、妊 娠・授乳中、12 ヶ月以内に妊娠予定の場合、病歴について情報を提供できない場合(言語の壁を含む)、他の頭痛 予防治療を行っている場合

研究デザイン
プロトコルは、Sup. 1 に記載。前向き縦断的オープンラベル無作為化臨床試験(RCT)で、患者は 1:1:1 で、休 薬+予防群、予防群、休薬群に無作為に割り付けられた。
3 つの戦略はすべて外来治療であった。患者は、ベース ラインと 2 カ月、6 カ月に面会し、治療開始後 1 カ月と 4 カ月に電話でフォローアップされた。
休薬アプローチ
休薬+予防群および休薬群は、訓練を受けた看護師から休薬と MOH に関する個別アドバイスを受け、その後、2 ヶ月間鎮痛剤を完全に中止した(Sup.2 の表 1)。
予防群は、プロジェクトの説明に関連して休薬について簡単な説明を受けただけで、短期間の薬物使用の制限は求められなかった(Sup.2 の表 1)。
休薬中はレスキュー薬(レボメプロ マジン(ヒルナミン®)または塩酸プロメタジン(ヒベルナ®)、最大用量 75 mg/日)と制吐薬(塩酸メトクロプラミドまたはドンペリドン錠、推奨用量 10 mg)が全例に提供された。
休薬後、休薬+予防投与群及び休薬群では、月 9 日(単純鎮痛剤のみでは月 14 日)の範囲で短期間の投薬が可能となり、休薬群には予防投与が行われた。
予防的アプローチ
休薬+予防群および予防群には、デンマークのガイドラインに従って選択された特定の予防治療に関する情報が提供された(Sup.2 の表 1)。
CGRP 関連抗体は、本試験の時点では入手できなかった。
エンドポイント
主要評価項目は、3 つの治療戦略におけるベースラインから 6 ヶ月後までの 1 ヶ 月あたりの頭痛日数の変化 。
副次的評価項目は、3 つの治療法について以下の項目を比較した。(1)ベースラインから 1、2、4 ヵ月後までの 1ヵ月あたりの頭痛日数の変化(2)ベースラインから 1、2、4、6 ヵ月後までの1ヵ月あたりの片頭痛日数の変化(3)ベースラ インから 1、2、4、6 ヵ月後までの 1 ヵ月あたりの短期薬剤使用日数の変化(4)0 から 90 までの 1 ヵ月あたりの総頭 痛強度得点の変化 (5)2 ヶ月後および 6 ヶ月後に 1 ヶ月あたりの頭痛日数が 50%以上減少した患者数 (6)2 ヶ月後および 6 ヶ月後にエピソード性頭痛に戻った患者数 (7)2 ヶ月後および 6 ヶ月後に薬の使いすぎで、6 ヶ月後にMOH の治癒が確認された患者数

Results:
対象者
2016 年 10 月 25 日から 2018 年 11 月 19 日までの MOH 患者は 483 人であった。
これらの患者のうち、195 人 が包括基準を満たし、75 人が参加を拒否し、120 人が連続して試験に組み入れられた(図 1)。
40 名の患者が各 治療法に無作為に割り付けられ、102 名が 6 ヶ月間の追跡調査を完了した(平均[SD]年齢:43.9[11.8] 歳、
女性 81 名[79.4]、男性 21 名[20.6])、合計 15%の脱落率(休薬+予防群:40 名中 9 名[22.5]、予防群:40 名中 5 名[12.5]、休薬群:40 名中 4 名[10.0])に相当した。ベースラインの特徴 は 3 群間で同様であった(表 1)。


月別頭痛日数の変化(主要評価項目)
1 ヶ月の頭痛日数は、休薬+予防投与群で 12.3 日(95%CI、9.3-15.3)、予防投与群で 9.9 日(95%CI、7.2-
12.6)、休薬群で 8.5 日(95%CI、5.6-11.5)減少しました。6 ヵ月後(P = 0.20)、あるいはその他の時点でも、3 群 間に差はなかった(図 2A)。
月間片頭痛日数、短期間の薬物使用日数、頭痛の痛みの強さの変化(副次評価項目)
図 2B〜D は、ベースラインから 1、2、4、6 ヵ月後までの片頭痛のある日数、短期間薬を使用した日数、頭痛の痛 みの強さの平均減少量を示す。1 か月あたりの片頭痛日数は,休薬+予防群で 5.0 日(95%CI,1.4-8.6),予 防群で 4.1 日(95%CI,1.1-7.1),休薬群で 3.3 日(95%CI, 0.9-5.7 )短縮した(p = 0.74)。

1ヵ月後、1ヵ月あたりの短期薬物使用日数は、休薬+予防群で 21.9 日(95%CI、19.5-24.3)、予防群で 8.6日(95%CI、6.6-10.6)、休薬群で 22.0 日(95%CI、19.6-24.4)減少していた。
痛みの強さのスコアは,休薬+予防群で 28.1(95% CI,21.1-35.1), 予防群で 23.7(95% CI,17.1- 30.2), 休薬群で 20.8(95% CI,12.2-29.4) に減少した(P = 0.42).

治療効果、エピソード性頭痛の寛解、および MOH の治癒
表 3 に示す。6 ヵ月後、休薬+予防群では 31 人中 23 人(74.2%)がエピソード性頭痛に戻ったのに対し、予防群 では 35 人中 21 人(60.0%)、休薬群では 36 人中 15 人(41.7%)だった(P = 0.03)。エピソード性頭痛への回帰の RR は 1.8(95%CI, 1.1-2.8; P = .03)であり、休薬+予防群では休薬群と比較して、エピソード性頭痛に回帰する 確率が 80%高いことに相当した。
6 ヵ月後、休薬+予防群では 31 人中 30 人(96.8%)が MOH を治癒したのに対し、予防群では 35 人中 26 人 (74.3%)、休薬群では 36 人中 32 人(88.9%)でした(P = 0.03)。これは、休薬+予防群では予防群に比べて MOH が治癒する確率が 30%(RR、1.3;95%CI、1.1-1.6)高いことに相当する(P = 0.03)。

Discussion:
何十年もの間、MOH 患者に対する最適な治療方針が議論されてきた。いくつかの研究で休薬治療の効果が推定され、MOH に対する休薬と予防治療の組み合わせが多国籍多施設共同研究(COMOESTAS)で検証されました。
本研究は、議論されている 3 つの治療戦略を直接比較し、MOH 患者をどのように治療すべきかという臨床的な 問題に取り組んだ、我々の知る限り初の試みである。頻回頭痛による MOH の既往のある患者さんには、新たな慢 性頭痛の発症や MOH の再発を防ぐために有効な薬物療法が必要です。
長所と短所
休薬治療は盲検化が不可能であり、本研究のデザインは、この臨床的問題を解決するために最も実現可能で実用 的なものであった。本研究の大きな強みは、臨床的妥当性が高いことである。この結果は、ほとんどの MOH 患者に 容易に適用でき、3 つの治療戦略はすべて外来プログラムであり、プライマリーケアやセカンダリーケアでも実行可能であ ると考えられる。研究対象者の 75%以上が、単純な鎮痛剤という 1 種類の薬の過剰使用であった。
MOH にはどの治療が最も効果的か?
患者 120 人を対象としたこの無作為化臨床試験では、休薬と予防薬による治療が最も効果的で、1 ヶ月あたりの 頭痛日数が平均 12.3 日減少しました。薬物乱用頭痛の治療には、休薬開始時から休薬と予防薬を使用すること が推奨されます。

【開催日】2023年3月1日(水)

高齢者のRA患者における低容量プレドニゾロンの追加効果

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。

-文献名-
・Boers M, Hartman L, Opris-Belinski D, et al.
“Low dose, add-on prednisolone in patients with rheumatoid arthritis aged 65+: the pragmatic randomised, double-blind placebo-controlled GLORIA trial.”
・Annals of the Rheumatic Diseases 2022;81:925-936.

-要約-
Background:
RAは炎症性疾患であり、RAそのもの、あるいは治療により合併症を生じる。グルココルチコイドによる治療は1950年より比較的commonに行われているが、そのメリットとデメリットはまだよくわかっていない。多くはステロイドによる副作用の懸念があるが、初期のRAについては合併症が目立たないという報告もある。
多くの研究ではより合併症を経験しやすい高齢者が除外されていたり、PSLの量がバラバラであったりと質の高い研究は行われていない。
そこで、今回は2年の盲検化比較試験(GLORIA)により、高齢者において、5mg/日のPSLを標準治療に加えた効果と安全性について検討する。

Method:
デザイン、セッティング:EUの7カ国、28施設で無作為、二重盲検のRCT。
PSL5mg群とプラセボ群を、過去のPSL使用歴、ベースラインのリウマチ治療、施設によって層別化して1:1に割り付け、経過中の抗リウマチ薬やフレア時の短期間の強化治療などは行った。(はじめの3ヶ月はなるべく抗リウマチ薬は変更しないようにお願いした)

対象患者:65歳以上のRA患者でDAS28 2.6以上(当初は3.2以上 低・中活動性以上)
除外基準;ステロイド治療の禁忌、治療により悪影響があると考えられるコントロール不良の状態。
アウトカム評価:身体検査と定期的な採血を必要とするアウトカムは、ベースライン、3、6、12、18、24ヶ月目に評価した。患者はこれらの時期に転帰を報告し、さらに9、15、21ヶ月目に電話インタビューを行った。画像診断は、ベースラインと24ヵ月目に実施した。
主要アウトカム:有益性の主要評価項目:DAS28(欠測は多重補完)
有害性の主要評価項目:特に注目すべき有害事象(AESI)を1つ以上経験した患者数の合計
AESIには、Good Clinical Practiceの定義に従った重篤なAE(SAE)、以下のものを加えたものを定義とした(Other AESI)。
AESI
1. 治療継続が困難な有害事象
2. 心筋梗塞、脳卒中、PAD
3. 新規発症 (高血圧、糖尿病、感染症、白内障、緑内障)
4. 症状のある骨折

副次アウトカム:手足のレントゲン上の骨破壊、DEXA (complete case)
サンプルサイズ:800人、ベースの有害事象を20%として、27.5%までの上昇を80%検出できる)
       COVIDにより予定より募集が集まらなかったが450人でも問題ないことを別の研究で確認した。
統計解析;R, SPSS 、Excel

Results:
フローチャート
合計451人リクルートし、コンプリートしたのは6割前後ずつ(20%はCOVID関連のアクセスの問題による脱落)



(基本属性)
平均年齢72歳、BMI27。DAS28は高疾患活動性、CCP陽性がPSL群にやや多い。

・有効性の指標(DAS28)

特にはじめの3ヶ月は疾患活動性の低下がPSL群は顕著だった。

SDAI、レスポンス、など全体的にPSL群が良い印象。

・安全性のアウトカム

主に感染症の有害事象は増えている。骨折が全体は増えているが、SAEは少ない。

Discussion:今回の研究の限界、残された課題などを記載する。
治療の最適化が可能な標準治療を受けた 65 歳以上の RA 患者において、低用量プレドニゾロン の追加投与は、疾患活動性と損傷の進行に長期的に有益な効果を示した。しかし、その代償として、少なくとも1つのAESIを有する患者数が11%増加した。そのほとんどが、感染症であった。
バイオを使用している患者は比較的諸外国と比べて少ない地域でもあり(20%)、バイオと併用した場合の再燃予防、感染症のリスクについては不明である。
長所はサンプルサイズ、高齢者をターゲットとしたこと、詳細な有害事象の記録である。
短所はモデル的に過小評価するデザインだったこと、プラセボが判別不能になっていたかどうか、短期のフォローアップなのでより長期の有害事象については不明なことである。
ガイドラインでは、短期のPSLの使用を推奨している一方で、実際には長期的に低容量のPSLがプラクティスとしてされている。今回の結果であれば、適切なモニタリング、有害作用(特に感染症や骨量減少)の予防と治療を行えば、このレベルで漸増すれば、疾患活動性を最適に抑制することが可能である。
結論として、低用量プレドニゾロンの追加投与は、最適な治療を受けている高齢のRA患者において、有益性と有害性のバランスが良好であり、長期的に効果が期待できる。

【開催日】2023年3月1日(水)

医学的な疾患のある患者における、セルフコンパッションが心理社会的及び臨床的アウトカムに与える影響:システマティックレビュー

-文献名-
The Effect of Self-Compassion on Psychosocial and Clinical Outcomes in Patients With Medical Conditions: A Systematic Review.
Misurya I, Misurya P, Dutta A. Cureus. 2020 Oct 17;12(10):e10998. doi: 10.7759/cureus.10998. PMID: 33209554; PMCID: PMC7669250.

-要約-
Introduction:
以前の研究では、セルフ・コンパッションは、幸福、不安の軽減、うつ病、ストレス、生活の質の向上など、心理的健康の多くの要因に関連していることが示されています。メタアナリシスでは、セルフコンパッションが高い人ほど、より良い状態にあると報告されています。セルフコンパッションが高い人は、低い人に比べて、精神的健康と生活の質が高いです。さらに、Neff と McGehee は、セルフ・コンパッションがレジリエンスと相関していることを示しました [11]。別の研究では、不安に対するセルフコンパッションの保護的役割が実証されました。
セルフ・コンパッションが医療の世界でより大きく、より顕著な意味を持つ可能性があることを示唆する確固たる証拠があります。 したがって、このシステマティックレビューは、医学的に病気の患者の心理社会的および臨床的アウトカムに対するセルフコンパッションの影響を調査することを目的としました。

Method:
2020年8月10日までのいくつかのデータベースの包括的な検索を、PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis) ガイドラインに基づいて実施しました [13]。データベースは、Ovid MEDLINE(R) および Epub Ahead of Print、Ovid Embase、Ovid Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cumulative Index to Nursing and Allied Health Litereature(CINAHL)。適格基準は、1)セルフコンパッションに関して調査していること 2)18歳以上で医学的な疾患を持つ患者が対象であること 3)患者のセルフコンパッションの、心理社会的または臨床的なアウトカムを扱っていること。

Results:
<Baseline Characteristics>Table 1参照(※)
19件の研究が含まれ、そのうち4件は英国、5件は米国、4件はオーストラリア、2件はニュージーランド、3件はイラン、1件は中国からの研究でした。2,713 人の患者が含まれ、そのうち 1,989 人が女性で、年齢は 26 ~ 64 歳でした。 含まれる疾患は、糖尿病 (n=5)、乳がん (n=3)、多発性硬化症 (n=1)、二分脊椎 (n=1)、セリアック病 (n=1)、HIV (n=1) 、脳損傷 (n=1)、片頭痛 (n=1)、筋骨格痛 (n=1)、外陰痛 (n=1)でした。 研究は主に横断的研究 (n=14) であり、ランダム化比較試験 (n=2)、混合法 (n=1)、縦断的研究 (n=1)、準実験的研究 (n=1) が続きました。

<心理社会的アウトカム>Table 2参照(※)
18個の研究は、セルフ・コンパッション・スケール(SCS)アンケートを使用して、セルフ・コンパッションの結果を示しました。 5 つの研究では、1 ~ 5 のすべてのサブスケールの平均に基づいてセルフコンパッションの値が提供されました。 セルフコンパッション値の範囲は 2.8 ~ 3.46 でした。 3 つの研究では、SCS を使用して特定のサブスケールを調べました [16,18,30]。 Ambridge、Fleming、Henshall による研究では、Self-Compassion Scale-Short-Form (SCS-SF) を調べており、スコアは5.69 ± 1.15 でした [16]。 ブラウンらによる研究では、自己への親切: 2.74 ± 0.94、共通の人間性: 3.11 ± 0.93、マインドフルネス: 3.18 ± 0.83、内省: 1.70 ± 0.61 [18]でした。 最後に、Skelton らによる研究。 思いやりのある関与と行動のスコアは 64.12 ± 19.48 でした [30]。 残りの研究では、SCS は 18 ~ 80 の範囲の合計スコアの平均として報告されました。

<重要な相関関係>Table 2参照(※)
含まれているすべての研究で、うつ病、不安、ストレス、回復力、恥ずかしさ、生活の質、およびその他の結果などの他の重要な心理社会的結果とのセルフコンパッションの相関関係が評価されました。 9件の研究で、セルフコンパッションとうつ病との相関関係が評価されました[16,18,20-23,26,29,33]。 すべての研究で、医学的疾患を持つ個人の自己への思いやりが高いほど、うつ病のレベルが低いという相関関係があることがわかりました。
5つの研究では、セルフコンパッションと不安の相関関係が調べられており、そのうちの 2 つは以前に HADS アンケートを使用して議論されていました。残りの 3 つの研究では、さまざまな種類のアンケートを使用しましたが、セルフコンパッションスコアが不安と負の相関関係にあることが明らかになりました [23,29,33]。
「セルフコンパッションと恥」[16,30]。 1つの研究では、自分への思いやりのレベルが上がるにつれて、恥が減ることが示されましたが、もう一つでは、相関関係は示されませんでした。
「セルフコンパッションと生活の質」 [19,21,28,30]。 2つの研究では、セルフ・コンパッションの増加が生活の質を改善することが示されましたが、2つでは相関関係は示されませんでした。
「自己への思いやりとストレスのレベル」[21-23,26]。4 つの研究のうち 3 つは、セルフコンパッションと糖尿病の苦痛スコア (DDS-17) を調査し、セルフコンパッションが増加すると、DDS が減少することを示しました [21,22,26]。 他の研究では、セルフコンパッションレベルが高いほどストレスレベルが低いことが示されました[23]。
「セルフコンパッションとレジリエンス」Hurwit、Yun、および Ebbeck による 1 つの研究では、自己への思いやりが高いほど回復力が高いことが示されました [28]。
「セルフコンパッションとアドヒアランス」:セルフコンパッションは、HIV患者のアドヒアランス行動の増加と関連していないことを実証しました[30]。 一方、ダウドとユングは、ベースラインでのセルフコンパッションが、セリアック病患者のグルテンフリー食へのアドヒアランスを予測できることを示しました[19]。

<臨床的アウトカム>Table 3参照(※)
HbA1cと血糖値を伴う糖尿病の臨床転帰に対するセルフコンパッションの効果を調査した研究は2つだけでした[22,24]。 カラミらの研究では、ベースライン時および介入完了後の対照群と比較して、介入群(セルフ・コンパッション・プログラム)にいた患者の血糖値の改善を示しました[24]。ベースラインの血糖値は介入群:272.75 ± 21.96、対照群:271 ± 35.88 でした [24]。 介入後 (8 週間後)は、介入群:205.25 ± 12.55、対照群:267 ± 28.98 でした [24]。 同様に、もう一つのFriis らによる研究も 対照群と介入群の間でのHbA1cレベルを比較することを目的とました[22]。 彼らは、HbA1c値が介入後と 3 か月のフォローアップ時に、介入群で有意に改善したことを示しました (介入群:ベースライン: 74.25 ± 15.11; 介入後: 71.44 ± 18.34; フォローアップ: 64.03 ± 16.25)(コントロール群:ベースライン: 64.04 ± 13.32; 介入後: 66.03 ± 14.20; フォローアップ: 62.32 ± 12.41) [22]。

Discussion:
このシステマティック レビューには、さまざまな医学的疾患に苦しむ 2,713 人の患者を対象とした 19 の研究が含まれていました。 セルフコンパッションスコアの心理社会的結果は低く、うつ病、不安、ストレス、恥、回復力、生活の質などの他のパラメーターと相関していました。 さらに、2 つの研究では、病気の管理にセルフコンパッションに基づく介入を取り入れることのプラスの影響が示されました。
医学的疾病管理におけるセルフ・コンパッションのもう1つの重要な役割は、健康増進行動の増加に関連するものです。自己管理行動は、長い間、症状管理の中心的な要素であり、慢性疾患における疾患の経過と転帰を改善してきました [38]。最近の 2019 年の新型コロナウイルスのパンデミックは、あらゆる健康分野に影響を与えています。 メンタルヘルスも例外ではなく、その結果、認知的苦痛、不安、および人前に出ることへの恐怖が報告されています[39]。 セルフコンパッションは、これらを管理する上で非常に効果的なツールであることが証明されるかもしれません.
以前の研究でも、セルフコンパッションと自己管理行動との関連性が実証されています [3,4]。 Sirois によるメタ分析では、15 の研究で 3,252 人の個人をプールし、より高いセルフコンパッションが慢性疾患の健康増進行動へのより良い関与と正の相関があることを発見しました [40]。これらの行動には、より良いストレス管理、服薬遵守、ライフスタイルの変更、睡眠の質の改善が含まれていました. これは、私たちのレビューのデータと一致しており、2 つの研究のうちの 1 つで、自己管理行動がセルフコンパッションの増加に伴って増加したことが示されました。
セルフ・コンパッションに基づくトレーニングと介入は、医学的疾患を経験している個人のより良い臨床アウトカムに関連しています。 これらの介入には、思いやりに焦点を当てた療法(CFT:compassion-focused therapy)と思いやりのある心の訓練(CMT:
compassionate mind training)が含まれます[41]。 以前の研究では、健康を促進する行動を実践することで、自分自身を受け入れてケアをするという、これらの的を絞った介入の成功が実証されています [42]。 Leaviss と Uttley による 14 の研究を含むレビューでは、CFT は特に自己批判が激しい人にとって効果的な介入であることが示されました [43]。 臨床転帰の改善におけるセルフ・コンパッションの役割に関するデータは限られていますが、病状の治療の改善におけるセルフ・コンパッション療法の効果について有望な結果が得られています [44,45]。 このレビューの 2 つの研究で示されているように、プラセボと比較したセルフコンパッション介入は、HbA1c や血糖値などの糖尿病パラメーターの臨床転帰に真に影響を与える可能性があります [22,24]。
このレビューでは、これらの研究は、短期間の糖尿病の臨床転帰に対するセルフ・コンパッションの効果を 3 か月間調査しました。 心理社会的アウトカムと臨床的アウトカムの両方に違いをもたらすには、少なくとも12週間、複数のセッションを通じて自己思いやりの介入を提供する必要があるという証拠が増えています[46]。 Philips と Hine による研究では、自己管理行動に影響を与え、心理的成果を改善し、身体的健康を向上させるためには、複数回のセッションでのセルフコンパッション介入が重要であると強調されています [46]。 したがって、セルフ・コンパッションの介入と複数のセッションを 6 か月以上組み合わせることで、医学的疾患を持つ個人の疾患管理に対するセルフ・コンパッションの影響力を高めることができます。
セルフコンパッション的な介入を導入することは、この領域の始まりにすぎません。 ただし、そのような介入の影響を最大化するには、医療従事者によるセルフコンパッションの実践が必要です。 研究は、医療業界の労働者が患者の行動に影響を与える可能性があることを示しています[47]。 したがって、患者のより良いコミュニケーション、理解、および疾患管理を促進するために、思いやりのある環境を育むことが重要です[48,49]。 この継続的なトレーニングとサポートは、患者の自己効力感と自分自身への思いやりを高め、健康増進行動への取り組みに対する態度を改善する環境を育みます [50]。

<制限>
まず、この調査には英語の出版物のみが含まれていました。 第二に、研究間のデータ表示には大きなばらつきがありました。 たとえば、各研究で使用されるアンケートはさまざまでした。 さらに、同じセルフ・コンパッション・アンケートが使用されたにもかかわらず、各研究は、アンケートからさまざまな項目を削除することにより、異なる方法でスコアを計算していました. そのため、これは、メタ分析を実施し、心理社会的および臨床的結果に対するセルフコンパッションの影響の範囲を把握する能力を妨げました. 最後に、臨床転帰に対するセルフ・コンパッション介入の役割を報告した研究は 2 つだけであったため、セルフ・コンパッション・プログラムを使用することが医学的に病気の個人の臨床転帰と疾患の経過に影響を与えるかどうかを特定する能力は制限されていました。

結論
結論として、このシステマティックレビューは、相関関係と心理社会的結果への影響に関して、セルフコンパッションの役割を強調しています。 さらに、サンプルサイズが小さいにもかかわらず、この研究は、医学的疾患の管理におけるセルフコンパッションプログラムの統合の重要性を示しました. したがって、病気の治療に取り組むためのツールとして、セルフ・コンパッションを使用する差し迫った必要性があります。 疾患管理の役割におけるその重要性を強調するために、セルフコンパッションに基づく介入の長期的な結果を評価するには、さらなる研究が必要です。

※各Table資料はこちらよりご確認いただけます。

【開催日】2023年1月11日(水)

1日1回降圧薬の朝投与と就寝前投与の比較

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
―文献名―
Isla S Mackenzie, Amy Rogers, Neil R Poulter,et al.Cardiovascular outcomes in adults with hypertension with evening versus morning dosing of usual antihypertensives in the UK (TIME study): a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint clinical trial.Lancet.2022;400:1417-1425.

―要約-
【背景】降圧薬を夜に内服することは、朝に内服するよりも良好な転帰をもたらす可能性が研究で示唆されている。TIME(Treatment in Morning versus Evening)試験は、高血圧患者において、通常の降圧薬を夜に内服することが朝に内服することと比較して主要な心血管疾患の転帰を改善するかどうかの検討を目的とした。
【方法】TIME試験は英国で行われた前向き実用的分散型並行群間試験で、少なくとも1種類の降圧剤を服用している高血圧の成人(18歳以上)を対象に行われた。対象者は、制限、層別化、最小化なしに、通常のすべての降圧剤を朝(6:00~10:00)または夜(20:00~0:00)に服用するよう1:1で無作為に割り付けられた。複合主要評価項目は、血管死、非致死性心筋梗塞または非致死性脳卒中による入院とした。評価項目は参加者の報告またはNational Health Serviceのデータセットへの記録リンクによって同定され、治療割り付けを盲検化した委員会によって判定された。主要評価項目は、無作為に割り付けたすべての参加者からイベントが最初に発生するまでの時間として評価された。安全性は少なくとも1回の追跡調査票を提出したすべての参加者を対象に評価された。
【結果】2011年12月17日から2018年6月5日の間に、24,610人がスクリーニングされ、21,104人が夜間投与群(n=10 503)または朝方投与群(n=10601)にランダムに割り付けられた。試験参加時の平均年齢は65.1歳(SD 9.3)、参加者は男性12,136人(57.5%)、女性8,968人(42.5%)、白人19,101人(90.5%)、黒人/アフリカ系/カリブ系/ブラックブリティッシュ98人(0.5%)(1,637人(7.8%)からの民族の報告なし)、そして2,725人(13.0%)に心疾患の既往がありました。試験終了時(2021年3月31日)の追跡期間中央値は5.2年(IQR 4.9~5.7)であり、夜治療に割り付けられた10,503人中529人(5.0%)、朝治療に割り付けられた10,601人中318人(3,0%)がすべての追跡調査から除外された。主要評価項目であるイベントは、夜間投与群362名(3.4%)、朝方投与群390名(3.7%)で発生した(100患者年当たり0.72イベント[95%CI 0.65-0.79]、未調整ハザード比0.95[95%CI 0.83~1.10];p=0.53 )。安全性に関する懸念は確認されなかった。
【解釈】降圧薬を夜に投与することは、朝投与と比べて、主要な心血管アウトカムに関して差がなかった。患者に適切な降圧薬を選択し、好ましくない作用を最小限に抑えた都合のよい時間に服用できるようアドバイスできます。
【discussion】すべての参加者は、割り当てられた投与時間を認識しており、このことが行動や報告に影響を与えた可能性がある。さらに、参加者が報告した有害事象は不完全であり、想起バイアスや報告バイアスの影響を受ける可能性がある。また夜間投与群では朝投与群に比べてアンケート調査からの離脱率が高かったため、群間比較において実際の有害事象発生率が過小評価された可能性があります。したがって、これらの自己報告による有害事象のデータは慎重に解釈されるべきであると考えます。そして高齢者、高血圧の家族歴がある人、高血圧治療薬の服用数が多い人、社会的剥奪度が低い人ほど家庭血圧測定に参加しやすく、一方、BMIが高い人および喫煙者は家庭血圧測定に参加しにくい傾向があることが示された。したがって家庭血圧のデータは、TIME試験の無作為化集団を必ずしも完全に代表しているわけではありません。TIME試験は、夜間高血圧やその他の日内血圧変動障害に関する試験ではなく、これらの集団における投与時間について助言するためには、さらなる研究が必要である。

【開催日】2022年12月7日(水)

EFの保たれた心不全患者(HFpEF)に対するSGLT2阻害薬の効果

―文献名―
Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction Stefan D. Anker N Engl J Med 2021; 385:1451-1461

―要約―
【背景】
SGLT2阻害剤は、駆出率低下を伴う患者の心不全による入院のリスクを低下させるが、心不全と駆出率の保持を伴う患者への影響は不明である。
【方法】
この二重盲検試験では、NYHAクラス II ~ IV のEF40% を超える心不全患者 5,988 人を、通常の治療に加えてエンパグリフロジン (商品名ジャディアンス1 日1 回 10 mg) またはプラセボに無作為に割り付けた。主要アウトカムは、心血管死または心不全による入院の複合アウトカムである。
【結果】figure1,figure3,table2
中央値 26.2 ヶ月で、エンパグリフロジン群の患者 2997 人中 415 人 (13.8%)、プラセボ群の患者 2991 人中 511 人 (17.1%) で主要転帰イベントが発生した (ハザード比 0.79:95% 信頼区間 0.69 ~ 0.90:P < 0.001)。この効果は主に、エンパグリフロジン群の心不全による入院リスク低下に関連していた。エンパグリフロジンの効果は、糖尿病の有無にかかわらず患者で一貫しているように見えた。心不全による入院総数は、プラセボ群よりもエンパグリフロジン群の方が少なかった (エンパグリフロジンで 407 人、プラセボで 541 人; ハザード比 0.73:95% 信頼区間 0.61 ~ 0.88: P<0.001)。合併症のない生殖器および尿路感染症と低血圧が、エンパグリフロジンでより頻繁に報告された。 【結論】 エンパグリフロジンは、糖尿病の有無にかかわらず、駆出率が保持されている心不全患者の心血管死または心不全による入院リスクを低下させた。 【limitation】 ・心血管死亡や全死亡には有意差がない ・以前のARNIのHFpEF患者に対する試験(患者集団・観察期間が同等)でも心血管死と心不全入院の結果に差がある ・死亡以外の中断例が全体の23%あり、有意差をなくしている可能性がある

【開催日】2022年11月9日(水)