高齢者の大腿骨頸部骨折:手術すべきか?

―文献名―
van de Ree CLP, et al. Hip Fractures in Elderly People: Surgery or No Surgery? A Systematic Review and Meta-Analysis. Geriatr Orthop Surg Rehabil. 2017 Sep;8(3):173-180.

―要約―
【Introduction】
 大腿骨頸部骨折の患者数は増加しており、同時に高度の合併症も有している。大多数は手術にて治療されるが、周術期死亡のリスクが容認できないほど高く手術が不適切な患者さんの割合も著しく増加している。脆弱でハイリスクな高齢者については、どのような治療が可能か評価するために、治療オプションを考える前に患者さんの骨折前にQOLや将来的な予測について検討すべき。
 ・既知の事実:手術実施は早期のほうがoutcomeがよいと示されている
 ・未知の内容:手術の有無によるoutcome。倫理的な理由でRCTは乏しい。2008年のcochrane systematic reviewでは手術の有無を
        比較しているが、保存的療法(ベッド上安静+牽引)よりも手術療法のほうがよいというには証拠不十分と報告している

【Objective】
 レビューの目的は、65歳以上の大腿骨頸部骨折患者において、手術の有無による死亡率・health-related QOL・機能的outcome・費用の相違を概観すること。

【Method】
 EMBASE, OvidSP, PubMed, Cochrane Central, and Web of Scienceを検索し、手術の有無を比較した観察研究とRCTを選択。研究手法の質はthe Methodological Index for Nonrandomized Studies (MINORS) または Furlan checklistで評価した。

【Results】
 計1189名の患者がエントリーされた7つの観察研究のうち、242名(20.3%)が保存的に治療された。研究手法の質は中等度(mean: 14.7, standard deviation [SD]: 1.5)であり、30日後と1年後の死亡率は保存的療法の群が高かった(odds ratio [OR]: 3.95, 95% confidence interval [CI]: 1.43-10.96; OR: 3.84, 95% CI: 1.57-9.41)。QOLや機能的outcomeや費用面で比較した研究は存在しなかった。

【Conclusion】
 このsystematic reviewとmeta-analysisでは、少数の患者を手術の有無で比較した少数の研究のみで実施した。30日後と1年後の死亡率の有意な高さが明らかとなった。QOLや費用面でのデータは見いだせなかった。高度な合併症や限られた予後の高齢者に関して有効な判断を行いと保存的療法を開始するためには、さらなる探索が必要である。
 <限界>
  ①潜在的な交絡因子(依存症・性別・年齢・精神状態・脆弱度・介入のタイプ)を調整出来ていない
  ②骨折の安定性を識別できていない
  ③この研究はすべての患者に手術可能でない国には一般化が出来ない

<Flow diagram; selection of articles>
安藤先生図1

<Thirty-day mortality>
安藤先生図2

<One-year mortality>
安藤先生図3

【開催日】
 2017年9月6日(水)

坐骨神経痛に対するプレガバリンの効果

―文献名―
Mathieson S, et al. Trial of Pregabalin for Acute and Chronic Sciatica. N Engl J Med. 2017 Mar 23;376(12):1111-1120.

―要約―
【背景】
 坐骨神経痛は日常生活に障害をもたらす可能性があり、薬物治療に関するエビデンスは限られている。プレガバリンは一部の神経障害性疼痛に有効である。この試験ではプレガバリンによって坐骨神経痛の強度が低下するかどうかを検討した。

【方法】
 坐骨神経痛患者を対象に、プレガバリンの無作為化二重盲検プラセボ対照試験を行った。患者を最長8週間、プレガバリンを投与する群と、マッチさせたプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。開始用量は150mg/日とし,最大600 mg/日まで調整した。主要評価項目は、8週の時点で10ポイントスケールで評価した下肢痛強度スコア(0は痛みなし、10は想像しうる最大の痛みを示す)とし、主要評価項目の第2の時点とした52週の時点でも評価した。副次的評価項目は1年の試験期間中に事前に設定した時点で評価した障害の程度、腰痛の強度、QOL指標とした。

【結果】
 209例を無作為化し、108例をプレガバリン群に、101例をプラセボ群に割り付けた。無作為化後、プレガバリン群の2例が不適格と判定され、解析から除外された。8週の時点で、未補正下肢痛強度スコアの平均は、プレガバリン群3.7、プラセボ群3.1であった(補正後の差の平均0.5、95%CI-0.2-1.2、P=0.19)。52 週の時点で、未補正下肢痛強度スコアの平均は、プレガバリン群3.4、プラセボ群3.0 であった(補正後の差の平均0.3、95%CI-0.5-1.0、P=0.46)。8週、52週の両時点で、いずれの副次的評価項目にも群間で有意差は認められなかった。有害事象はプレガバリン群で 227件、プラセボ群で124件報告された。プレガバリン群ではめまいの頻度がプラセボ群より高かった。

今江先生図1

今江先生図2

【結論】
 8週間のプレガバリン投与は、プラセボと比較して、坐骨神経痛に関連する下肢痛の強度を有意には低下させず、その他の評価項目にも有意な改善はみられなかった。有害事象の発現率はプレガバリン群のほうがプラセボ群より有意に高かった。
(オーストラリア国立保健医療研究審議会から研究助成を受けた。)

【開催日】
 2017年8月23日(水)

小児の急性中耳炎に対する抗生剤は1〜2回/日で良いのか?

―文献名―
Thanaviratananich, S., Laopaiboon, M., & Vatanasapt, P. Once or twice daily versus three times daily amoxicillin with or without clavulanate for the treatment of acute otitis media. The Cochrane Library.2013.

―要約―
【Introduction】
 急性中耳炎は小児の良くある問題である。CVAの有無に関わらずAMPCは頻繁に選択される治療として処方される。従来の推奨は1日に3回あるいは4回である。しかしながら、今日1日に1回あるいは2回投与がなされている。
 もし、1日1回あるいは2回投与が3回あるいは4回投与と同等の効果であれば、便利でコンプライアンスを向上するかもしれない。

【Method】
 5つのランダム化比較試験のメタ分析。

 ●参加者:12歳以下の急性中耳炎患者。急性中耳炎は急性の耳痛と、鼓膜穿刺あるいはティンパノグラムのB型C型で診断されたもの。
     (B型は中耳のfluidを示唆し、C型は中耳内の圧力が大気圧より低い事を示唆している)
 ●介入のタイプ:CVAの有無に関わらずAMPC1〜2回/日と3〜4回/日と比較する。
 ●Primary outcomes:データがある場合、耳痛の改善・解熱・細菌学的治癒による、抗生剤終了(7〜15日目)の臨床的治療率。
 ●Secondary outcomes:耳痛の改善と解熱による臨床的治癒率。再発性中耳炎のないAOM治療後患者のみにおいて評価された、
            治癒後(1〜3ヶ月後)、ティンパノメトリーによる中耳浸出液の改善。AOMの合併症(再発、乳様突起炎)。
            投薬への有害事象。

 2人の著者は独立してそれぞれの試験から治療アウトカムに関するデータを抽出し、選択バイアス、施行バイアス、検出バイアス、症例減少バイアス、報告バイアス、及びその他のバイアスについて評価した。
 バイアスの低リスク・高リスク・不確実なリスクとして、質の格付けを定義した。その結果を95%信頼区間のRRとしてまとめた。

【Main Results】
 1601人の小児を含む5つの研究が含まれた。

 治療終了時(RR1.03,95%信頼区間 0.99〜1.07) Fig.3

貴島先生図1
  Figure 3. Forest plot of comparison: Clinical cure rate at the end of therapy.

 治療中   (RR 1.06, 95%信頼区間 0.85 to 1.33) Fig.4

貴島先生図2
  Figure 4. Forest plot of comparison: Clinical cure rate during therapy.

 フォローアップ期間 (1〜3ヶ月)(RR 1.02, 95%信頼区間 0.95 to 1.09) Fig.5

貴島先生図3
  Figure 5. Forest plot of comparison: Clinical cure at post-treatment (one to three months).

 再発性中耳炎(RR 1.21, 95%信頼区間 0.52 to 2.81)Fig.6

貴島先生図4
  Figure 6. Forest plot of comparison: AOM complications: Recurrent AOM after completion of therapy.

 AMPCのみ、またはAMPC/CVAでサブグループ解析を別々に行った結果、すべての重要なアウトカムにおいて1日1〜2回と1日3回の群で差がなかった。
 また、内服遵守率(RR 1.04, 95%信頼区間 0.98 to 1.10)、下痢や皮膚障害などの全有害事象 (RR 0.92, 95%信頼区間 0.52 to 1.63)と有意差はなかった。(経口抗生物質の1日1回または2回の投与は、1日3回の投与より高い遵守率を有する報告がある(Kardas 2007; Pechere 2007))

【著者らの結論】
 本レビューでは、CVAの有無に関わらずAMPCの1日1回or2回の用量を使用した結果は、AOMの治療で3回投与の結果に匹敵する事が示された。これらの結果は、両方の投薬が同じ有効性を有すること、または複雑でないAOMが自然治癒できることを示し得る。

【開催日】
 2017年8月23日(水)

A Placebo-Controlled Trial of Antibiotics for Smaller Skin Abscesses.

―文献名―
Daum RS. A Placebo-Controlled Trial of Antibiotics for Smaller Skin Abscesses. N Engl J Med. 2017 Jun 29; 376(26): 2545-2555.

―要約―
Introduction:
 皮下膿瘍はcommonな問題であり、起因菌としてMRSAを含むS.aureusが主であることがわかっているが、その治療方法については確立されたものがない。先行研究では、5cm以上の膿瘍もしくは蜂窩織炎に対してCLDMとSTでの比較試験を行なったが、両者に差はみられなかった。しかしプラセボとの比較はなされていないことと、より小さな膿瘍での評価はされていなかったため、今回の研究に至った。

Method:
 他施設共同の前向き二重盲検試験
 外来を受診した5cm以下の皮膚膿瘍の患者を対象
 切開排膿後にランダムにCLDM群、ST群、プラセボ群に振り分ける
 (CLDM150mg 6T3x, ST 4T2x, プラセボ 10日間)
 治療終了後7-10日目のtest-of-cure visitでの臨床的治癒の有無を評価

Results:
佐野先生図1

佐野先生図2

佐野先生図3

佐野先生図4

 CLDM群、ST群はプラセボ群と比較して治癒率が高かった。(ST群とプラセボ群とのITT解析では有意差は生じなかったが)
CLDM群とST群との比較では差は生じなかった。
 培養結果で分けると、S.aureusが検出された群(MRSA、MSSAいずれも)でCLDM群、ST群とプラセボ群とで差を生じた。ただしCLDM群とST 群とでは差を生じなかった。S.aureusが検出されなかった群では3者での差は生じなかった。
 1ヶ月後のフォローではCLDM群が最も新規(再発)感染の頻度が低かったが、有害事象も最も多いという結果であった。

Discussion:
 本研究ではCLDMとSTの2剤を用いているが、他にも単純性皮下膿瘍の適応のある薬剤(例えばDOXYもMRSAへの効果が認められている)の検討はされていない。
 また、患者の治癒率は高かったため、抗生剤によって得られたメリットは小さいかもしれない。
 患者のフォローアップ期間は1ヶ月であり、それ以降の再発については評価できていない。治療終了から7-10日の時点で治療失敗となっていた群は1ヶ月後のフォローから省いている、といった観察期間に起因する限界もみられた。

【開催日】
 2017年8月4日(水)

White-coat hypertension is a risk factor for cardiovascular diseases and total mortality

―文献名―
Huang, Yuli, et al. “White-coat hypertension is a risk factor for cardiovascular diseases and total mortality.” Journal of hypertension 35.4 (2017): 677.

―要約―
【背景】
白衣高血圧が本当に患者にとって無害かは、まだまだ議論の余地がある。

【方法】
 白衣高血圧と、心血管疾患および全死亡のリスクとの関連性を、ベースラインの降圧治療の状況によって階層化して評価した。データベース(PubMed, EMBASE, CINAHL Plus, Scopus, and Google Scholar)から、白衣高血圧に関連する心血管疾患および全死亡に関する前向き試験を検索した。主要アウトカムは降圧治療の状況によって層別化(未治療集団、降圧治療を受けている集団、混合集団)された白衣高血圧と心血管疾患および全死亡のリスクとした。正常血圧との相対リスクを計算した。

【結果】
 最終的に14の研究(うち8つはベースラインで降圧治療が無いもの、4つは降圧治療が行われているもの、6つは両方が混ざっているもの)が解析対象となった。診療所での収縮期血圧、拡張期血圧は白衣高血圧群が正常血圧群より優位に血圧が高かったが、診療所外の収縮期血圧は白衣高血圧群の方が血圧は有意に高かったもののその差は診療所血圧ほど大きくはなく、診療所外の拡張期血圧は白衣高血圧群と正常血圧群とで有意差はなかった。
 高血圧未治療集団において、白衣高血圧群は正常血圧群より心血管疾患のリスクが38%、全死亡のリスクが20%それぞれ増していた。混合集団においても白衣高血圧群でそれぞれ19%、50%リスクが高かった。しかし降圧治療を受けている集団においては、心血管疾患、全死亡とも白衣高血圧群と正常血圧群とでリスクに有意差がなかった。

川合先生図1

川合先生図2
FIG.6 Forest plot of the comparison: white-coat hypertension vs. normotension and outcome: cardiovascular disease

川合先生図3
FIG.7 Forest plot of the comparison: white-coat hypertension vs. normotension and outcome: all-cause mortality.  (RR 1.20, 95% CI 1.03–1.40)

【開催日】
 2017年8月2日(水)

めまい体操の効果

―文献名―
Adam W. A. Geraghty, PhD, et al. Internet based vestibular rehabilitations for older adults with chronic dizziness: a randomized controlled trial in primary care. Annals of family medicine. 2017; vol. 15, no. 3.

―要約―
Introduction:
 ●めまいは、頻度の高い症状で、アメリカで受診するのは年間およそ700万件。
 ●プライマリ・ケアにおいて、めまいのほとんどの原因はBPPVを含む前庭機能障害である。
 ●高齢者のめまいは、転倒、転倒への恐れ、不安、うつに関連し、運動障害やフレイルさの増大、自立した生活が失われるなどの結果につながる。
 ●放置されためまいは慢性化し、最近のプライマリ・ケアの研究では、症状の持続期間は5.5年間だった。
 ●薬物治療や外科的治療は限定された効果しかないが、めまい体操は前庭機能障害の患者に対して有効だというエビデンスがある。
  簡単な頭の運動をいくつか行うめまい体操によって、中枢神経の補完を促すとされ、研究では自分で行うめまい体操も効果的かもしれないと
  示唆されていた。
 ●インターネットを使う高齢者は増加しており、アメリカでの2013年の調べでは、65歳以上の高齢者の59%がインターネットを利用している。
 ●以上より、インターネット経由でめまい体操を提供することが効果的であると証明されれば、低コストのめまいの治療へのアクセスが増えるのでは
  ないかと考えた。

Method:
■Setting and Participants
 ●single-center, single-blind randomized controlled trial
 ●2013年9月〜2014年6月
 ●イギリス南部の54のプライマリ・ケア・クリニックの患者
 【inclusion criteria】
  ・過去2年間にめまいを主訴にクリニックへ受診しており、現在も頭を動かすとめまいが悪化する
  ・インターネットへのアクセスがある(メールアドレスも持っている)
  ・50歳以上
 【exclusion criteria】
  ・耳性以外のめまいの原因がある
  ・めまい体操をしてはいけない状態にある(頸椎症など)
  ・生命に危険がある状態、進行性の中枢神経疾患など重症な併存疾患がある
 ●対象者へ研究説明書を送り、興味がある人には研究チームへ返信してもらう
 ●電話でめまいの持続、頭位変換で悪化するかを確認。Epley法での治療歴がある患者は除外。

■Randomization and Interventions
 ●インターネットのソフトウェアで、2つのグループ(internet-basedめまい体操・グループとusual care・グループ)
  にランダムに割付
 【internet-basedめまい体操】
  ・Balance Retraining(https://balance.lifeguidehealth.org)
  ・めまいのメカニズムについての説明から始まり、6つのセッションがある
  ・1週間毎に新しいセッションを見られる
  ・個人の症状に基づいてめまい体操が処方される。
  ・体操は、頭を上下・左右に動かす運動(→exercise instruction参照)
  ・リラクゼーションや呼吸法、認知再構成など、認知行動療法の内容も毎週取り入れられている
 【usual care】
  ・制吐剤などの対症療法、教育用パンフレットなど

■Outcome measures
 ●primary outcomeは、6ヶ月後のVSS-SFスコア
 ●ベースライン、3ヶ月後、6ヶ月後に以下の3つの指標を測定
  ①VSS-SF(vertigo symptom scale-short form);めまいに関連する15の症状の頻度についてのスコア
   ・VSS-SF subscale score
   ・VSS-SF autonomic symptom subscale score
  ②DHI(dizziness handicap inventory):めまいによる身体的、感情的、機能的影響を測るスコア
  ③HADA(hospital anxiety and depression scale):不安やうつを測るスコア

■Statistical analysis
 ●Stata/SE version 13.1使用
 ●primary analysisではintention-to-treat解析、secondary per-protocol analysisでは治療アドヒアランスを考慮し、
  少なくとも1回以上セッションを完了した人を対象に解析した。

Results:
●Table1. Baseline characteristics
●Figure1. Patient flow through the trial
 ・介入群で脱落率が高い
●Table2. Primary and secondary outcome measures at 3 and 6 months
 ・多重代入解析を行った結果では、VSS-SFは3ヶ月後に有意な低下を示した(2.57points; 95%CI, 0.85 to 4.28, P=.003)が、
  6ヶ月後には有意な低下は示さなかった(1.86points; 95%CI, -0.59 to 4.32, P=.14)。
 ・per-protocol analysisでは介入群160人のうち99人が該当。Primary outcomeは3ヶ月後ではVSS-SFの有意な低下は見られなかった
  (1.27point; 95%CI, -0.31 to 2.85, P=.12)が、6ヶ月後には有意(2.11points; 95%CI, 0.23 to 3.99, P=.03)となった。
●Table.3 post hoc exploratory analysis of intervention effectiveness by age

Discussion:
●今回の知見は、以前のbooklet-basedめまい体操、face-to-faceめまい体操の結果に匹敵する。
●今回の研究の限界
 ・研究に招待された患者のうち10%以下の参加率
 ・介入群の脱落率が比較的高い。
 ・めまいの原因毎の分析ができていない
 ・有害事象が報告されなかった可能性がある

【開催日】
 2017年6月7日(水)

指示通りに呼吸を行うことが難しい気管支喘息患者に対するスペーサーの有効性

―文献名―
Cates CJ, Welsh EJ, Rowe BH. Holding chambers (spacers) versus nebulisers for beta-agonist treatment of acute asthma (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013; 13(9)

―要約―
【背景】
 喘息発作におけるβ刺激薬吸入にはネブライザーが用いられることが多いが、スペーサー(”Holding chambers”または”spacers”)によるMDI吸入も同等の効果があるという意見もある。またネブライザーは電源や定期メンテナンスが必要だったり、地域で用いるにはより高価であったりする。

【目的】
 喘息発作時のβ刺激薬吸入における、ネブライザーと比較したスペーサーの効果を評価する。

【検索方法】
 the Cochrane Airways Group Trial Register and reference lists of articlesを検索した。詳細について著者らに連絡をとった。

【選択基準】
 喘息を有する成人と小児(2歳以上)に対しβ刺激薬吸入におけるスペーサーとネブライザーを比較したランダム化試験

【データ収集と評価】
 2人の評価者が独立して選択基準を適用し、データを除外し、バイアスのリスクを評価した。失われたデータは評価者によって獲得よび見積もりされた。結果は95%信頼区間にのっとって報告された。

【考察】
 39の研究における1897人の小児と729人の成人を組み入れた。33本の研究は救急救命室と地域のそれに相当する場所で、6本の研究は喘息発作の入院患者で行われた(207人の小児と28人の成人)。β刺激薬の吸入方法は入院率に明らかな影響を及ぼさなかった。スペーサーとネブライザーの入院に対するリスク比(RR)は成人で0.94 (95% CI 0.61 to 1.43)、小児は0.71 (95% CI 0.47 to 1.08, moderate quality evidence)だった。スペーサーを用いた小児において、救急救命室の滞在時間はネブライザーで103分、スペーサーで33分短縮し著明な減少を認めた(95% CI -43 to -24 minutes, moderate quality evidence)。成人では滞在時間、ピークフローと努力肺活量に差を認めなかった。脈拍(mean difference -5% baseline 、95% CI -8% to -2%, moderate quality evidence)や振戦発生率 (RR 0.64; 95% CI 0.44 to 0.95, moderate quality evidence)は小児のスペーサー群で低かった。

【著者の結論】
 成人でも小児でも、参加者の反応性に応じて臨床家が治療を繰り返したり増量したりする方法において、ネブライザー吸入はスペーサーによるMDI吸入に比較して著明な改善を認めなかった。小児の喘息発作ではスペーサーはネブライザーに比べ利点があるかもしれない。しかし本研究では致死的な喘息発作は除外したため、そういった患者に対して適応されてはならない。

佐治先生図①佐治先生図②佐治先生図③佐治先生図④
佐治先生図⑤

【開催日】
 2017年6月7日(水)

便秘 診断と治療の進歩

―文献名―
Arnold Wald, MD. Constipation Advances in Diagnosis and Treatment JAMA. 2016;315(2):185-191.

―要約―
Importance
 慢性特発性便秘(CIC)は米国で少なくとも年間800万人の受診があり、診断のための検査と下剤の処方、非処方下剤のために多額の支出が行われている。

Observations
 刺激性下剤と浸透圧下剤、新たな腸管分泌促進薬と末梢性μオピオイド受容体拮抗薬(後者は、オピオイド誘発性便秘(OIC)と治療に大きな進歩あり)についての有効性について強力なエビデンスが確立された。
 適切に使用されれば、sennaやbisacodylのような刺激性下剤は、長期間使用しても安全で効果的である。
 安価な下剤と他のメカニズムで働く新たな下剤との比較研究は不十分であり、強く望まれている。

Conclusions and Relevance
 CICとOICの治療選択は、費用と有効性に基づいて行われるべきである。
 現在利用可能な下剤に反応しない便秘は、排便障害の検査が行える経験豊富な施設でさらに評価する必要がある。
 近年CICの診断には大きな進歩はなかったが、過去5年間でCICの治療には次のような大きな重要な進展があった。
  ①CICのための新たな確立された下剤、分泌促進薬の出現
  ②オピオイド誘発性便秘の治療に対する新たなアプローチ
  ③従来の下剤に反応しない排便協調障害の診断

Method
 MEDLINE、EMBASE、Cochrane Reviews、AGA、ACG(米国胃腸科学会)、GRADEで検索し、21のpeer-reviewed studiesと12のmeta-analysisのreviewsからまとめた。
 Pathophysiology 便秘の原因としてBoxのようなものがある。

Clinical Presentation and Assessment
 患者の多くは、便秘の症状として「排便回数の少なさ」だけでなく「排便困難」も訴える。
 CICではお腹の張りや腹部不快を訴えるが、排便で改善する。
 他方、IBSでの便秘はお腹の張りや腹部不快感はより強く、排便ではあまり改善されない。
 突然の便通変化、血便、予期せぬ体重減少、大腸癌の家族歴などの大腸癌を示唆する警告症状に注意が必要である。
 この場合、大腸内視鏡検査が必要であり、血液検査としてはTSH、Ca、血糖をみるが、消化器内科学会は鉄欠乏性貧血の発見によって更なる検査を促すためにスクリーニングとしてCBCを推奨している。

Pharmacologic Agents for Constipation
尾崎先生図①

 現在米国で利用できる下剤には上記の4種類がある。(Table 1)
多くの下剤(膨張性、刺激性、浸透圧下剤)は処方なしで手に入り比較的安価であるが、新たな分泌性下剤は処方が必要で比較的高価である。(Table 2)
 Intestinal Secretogogues (腸管分泌促進薬)
 Lubiprostone (アミティーザ)や linaclotide(リンゼス)がある。
 一般の便秘薬は便秘には有効だが腹痛には効かなかった。linaclotide(リンゼス)は腹痛にも有効である。
 LubiprostoneはPGEの誘導体で小腸のapical chloride-2channel に働く。
 無作為化二重盲検プラセボ対照研究では、Lubiproston(1日2回24μg)で治療された患者は、プラセボ投与群よりも自発的な排便が多く、患者評価が有意に高かった。また嘔気、頭痛、下痢などの副作用も少なかった。

Stimulant Laxatives
 SennaとBisacodylのような刺激性下剤は、処方箋がなく一時的な便秘や慢性便秘に長期間利用できる。
 刺激性下剤の効果は確定され、有害の根拠もない。
 Bisacodylは経口と座薬で使用できるが、内服は眠前が良く、坐薬は朝食後に入れて胃腸反射に合わせると良い。

Which Laxatives Are Best for Constipation?           
 従来の下剤(Magnesium saltsとSenna)と新しい下剤との比較試験はなく、利用可能な下剤の間にかなりの価格差がある。
(日本 テレミンソフト:20円/個、アミティーザ:160円/C)             
 CICを治療するための推奨アルゴリズムがFigureに示されている。   
  ①食物繊維(野菜摂取)を増やすか、膨張性下剤(bulk agents)、例えばサイリウム(オオバコの種子の皮から精製した食物繊維)の内服  
  ②非吸収物質(PEG3350、Lactulose、マグネシウム)か刺激性下剤(Bisacodyl、Senna)で治療。一つの刺激性下剤で失敗したら、別の刺激性下剤で            
  ③腸管分泌促進薬のlinaclotideかlubiprostone。一方で失敗したら他方で治療。
  ④精査

Opioid-Induced Constipation
 オピオイド使用患者の40%から90%が便秘をする。オピオイドによる腸管運動抑制、腸管分節化 (segmentation)、通過時間が遷延することで水分吸収が増える、腸管への水分・ 電解質分泌抑制などが原因で便秘が起こる。
 オピオイドは、μ、κ、δの3つのオピオイド受容体に作用するが腸管では特にμ受容体に作用する。
 OIC治療に3つのμオピオイド受容体拮抗薬が有効である。
  ①メチルナルトレキソン (6試験、1610人):皮下注のみ。
  ②ナロキソン(4試験、798人):オピオイドによる便秘に有効。長期使用は許可されていない。
  ③アルビモパン (4試験、1693 人):術後イレウスに短期使用。
 麻薬による酷い便秘はオピオイド受容体拮抗薬であるナロキソンを使用することで、鎮痛作用を減ずることなく便秘だけを抑えることが出来る。日本国内ではナロキソンは注射薬しかない。
 oxycodone/naloxone を、最初10mg/5mgを2回/日か、20mg/10mgを2回/日で開始し最大40mg/20mgまで増量する。Lubiprostoneが非癌患者の麻薬による便秘にプラセボより有効であった。
尾崎先生図②

Discussion
 従来の下剤(Magnesium saltsとSenna)と新しい下剤との比較試験がなく、Magnesium saltsとSennaのRCTがないため、両者とも推奨度がNAであり追加の試験が望まれる。

【開催日】
 2017年5月24日(水)

感染を伴った小児湿疹に対する経口および外用抗生剤治療の是非

―文献名―
Francis NA, Ridd MJ, Thomas-Jones E, et al. Oral and Topical Antibiotics for Clinically Infected Eczema in Children: A Pragmatic Randomized Controlled Trial in Ambulatory Care. Ann Fam Med. 2017;15(2):124-130.

―要約―
Introduction
 湿疹のある患者では皮膚から70%に黄色ブドウ球菌が検出され、悪化の際は広く外用抗生剤が処方されている。しかし2010年の湿疹への抗生剤加療についてCochrane reviewでの最新情報では、関連研究の多くは規模が小さく、質に欠けていることが示され、著者は湿疹の悪化へ抗生剤が使用されることに疑問を抱いた。
 そのため臨床的に湿疹に感染を伴ったと判断される小児に対して、標準治療であるステロイド外用に追加して経口や外用抗生剤を投与することが湿疹の主観的な重症度を軽減するうえでより効果的かどうかを判断するため本研究を実施した。

Method
 英国の外来診療のセッティングで3群間の盲検化ランダム化比較試験を行った。感染徴候を伴う湿疹のある3か月から8歳の小児患者に対し、経口と外用の偽薬(対照群)、外用の偽薬と経口抗生剤、外用抗生剤と経口の偽薬のいずれかをそれぞれ無作為に1週間処方を受けた。ただしpotentもしくはvery potent外用ステロイドや抗生剤の最近の服用歴、重症感染の徴候を認める、また重篤な併存疾患をもつ事例は除外された。1次アウトカムを湿疹の主観的重症度尺度であるPatient Oriented Eczema Measure(以下、POEM)とし、2週間後のPOEMスコアを共分散分析を用い比較した。
 サンプルサイズはα=0.025、90%の検出力としたとき、20%が追跡からもれることを想定し517人と設計した。2014年4月時点での解析結果からは225人が必要とされた。

Result
 2013年7月から2014年12月まで94の医療機関が参加し、33か所で1名以上の参加者が得られた。目標のサンプルサイズに満たなかったものの113名の参加者が無作為割り付けされた。3群間で患者背景に有意な違いはなかった(Table1)。研究開始時の平均POEMスコアは対照群で13.4(標準偏差5.1)、経口抗生剤群で14.6(5.3)、外用抗生剤群で16.9(5.5)であり、2週後はそれぞれ6.2(6.0)、8.3(7.3)、9.3(6.2)であり、抗生剤の効果は経口剤で1.5(95%信頼区間:-1.4-4..4)、外用剤で1.5(-1.6-4.5)と有意差を認めなかった(Table2)。
上野先生図1

Discussion
 本研究ではプライマリケアで小児の感染を伴った湿疹はmildからmoderateのステロイド外用で速やかに改善し、経口や外用抗生剤の追加は無益であることがわかった。当初設定したサンプルサイズには満たなかったものの、抗生剤使用の介入効果の信頼区間下限(-1.4と-1.6)でも臨床上重要な最小のPOEMの差に満たず、これらの結果は偶然によるものではないと考える。また2次分析でも一貫して同様の傾向がみられた。
 本研究は感染を伴った湿疹に対して経口および外用抗生剤の効果を評価した最大の研究である。感染を伴った湿疹は明確な定義は存在しないため、実際的な適格基準を設けた。黄色ブドウ球菌は開始時で70%にしか認めなかったが、すべての患者で医師は感染を起こしていると考えており、現在の診療に直接反映される結果ではないだろうか。
上野先生図2

【開催日】
 2017年5月17日(水)

高齢者の潜在性甲状腺機能低下症

―文献名―
D. J. Stott, et al. Thyroid Hormone Therapy for Older Adults with Subclinical Hypothyroidism. NEJM. April 3, 2017

―要約―
Introduction
 65歳以上の成人の8~18%は潜在性甲状腺機能低下症の状態にあり、男性よりも女性に多い傾向にある。高齢者における潜在性甲状腺機能低下症は、多くの問題にかかわっている可能性があり、甲状腺ホルモンは、心血管系、認知機能を含む脳神経系、骨や筋骨格系など多彩な影響を及ぼす。疲労感は、甲状腺機能低下症の重要な症状の一つであるが、甲状腺機能低下症の患者は、無症状、または非特異的な症状を呈する。
潜在性甲状腺機能低下症のレボチロキシン投与によるランダム化比較試験は、過去に行われているが、規模が小さく限られたエビデンスしか示されておらず、その効果やリスクには議論の余地がある。そこで、潜在性甲状腺機能低下症の高齢者に対するレボチロキシン投与の臨床的な意義を明らかにするために研究を行った。

Methods
 研究デザインは、レボチロキシン投与群とプラセボ群による二重盲検化ランダム比較試験で、少なくとも65歳以上で、潜在性甲状腺機能低下症(TSH値 4.60~19.99mIU/L、遊離チロキシンは基準値範囲内のもの)の状態にある737人の成人を対象に行った。368人がレボチロキシン投与(開始用量50μg/day、体重50kg未満の場合は25μg/day)を受け、TSH値に応じて調整された。369人は、プラセボ群に割り当てられて疑似的な用量の投与を受けた。2つの主要アウトカムは、1年間における甲状腺機能低下症スコアと、甲状腺関連QOL質問紙による疲労スコア(いずれも0~100点で、点数が高いほど症状や疲労が強いことを示し、臨床的に重要な最小の差は9点とされる)とした。

Results
 患者年齢の平均値は、74.4歳で、396人(53.7%)は女性だった。TSH値の平均値(±SD)は、6.40±2.01mIU/Lだった。1年間で、レボチロキシン投与群は、レボチロキシンの中央値50μgの投与において、3.63mIU/Lに低下したのに対し、プラセボ群では、1年間で5.48mIU/Lへと低下(P<0.001)した。
1年間の変化として、甲状腺機能低下症スコアの有意な変化は認めなかった。(プラセボ群0.2±15.3、レボチロキシン投与群0.2±14.4)レボチロキシン投与による副次的なアウトカム(QOLスコア、握力、血圧、BMI、腹囲)についても有益な差はみられなかった。また、事前に想定された重大な有害事象についても認められなかった。

Discussion
 今回の試験は、統計的に主要アウトカムを評価するには十分な症例数だったと考えられる。小さな規模の観察研究などでは、甲状腺機能低下症スコアや疲労スコアの変化を示していたが、いずれも短い観察期間におけるレボチロキシン投与による治療効果の比較だった。過去には、高齢者を対象とした質の高いランダム化比較試験は行われていたが、症例数が120人以下で、十分な規模とは言えなかった。潜在性甲状腺機能低下症では、情報処理能力が低下すると示唆されているが、今回の試験で行った文字コードテストの結果からは、明らかな差は示されなかった。同様に血圧、体重、腹囲、BMI、ADL(Barthel Index)、IADLでも治療効果の差は認めなかった。また、レボチロキシン投与群における有害な甲状腺機能亢進症の発現は認めず、プラセボ群においても、心房細動、心不全、骨折、骨粗鬆症など想定されていた有害事象については認めなかった。過去の観察研究においても、治療による有害事象のリスク上昇は示されていない。
今回の研究の限界としては、治療目標を一部の権威者が示しているTSH値(0.40~2.50mIU/L)ではなく、最近の高齢者に対するレボチロキシン治療のガイドラインに示されているTSH値(0.40~4.60mIU/L)を採用していることが挙げられる。限界の2つ目としては、TSH値が10mIU/Lを超えていた少数の対象者については、サブグループ解析が十分にできておらず、治療効果のメリットについては明らかにできなかった。限界の3つ目としては、対象者の症状の程度が軽く、より症状の強い場合の可能性については除外できていない。4つ目としては、甲状腺の抗体値を測定していないため、抗体の有無による差と、抗体を有している場合に長期間の治療で差が生じた可能性は評価できていない。最後に心血管イベントや死亡率に及ぼす効果を評価するには至っておらず、治療による心血管系への保護作用や有害性の可能性は、除外できていない。

【開催日】
 2017年5月17日(水)

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