心不全急性増悪におけるβブロッカーの中断

-文献名-
Guillaume Jondeau, et al. B-CONVINCED: Beta-blocker CONtinuation Vs. INterruption in patients with Congestive heart failure hospitalizED for a decompensation episode. European Heart Journal (2009) 30, 2186–2192

-要約-
Introduction:
<わかっていること>
・ かつては収縮期心不全自体にβブロッカーの使用は禁忌と考えられていた。
・ しかし現在では慢性期の心不全の患者においては、βブロッカーの使用は生活の質を改善し、病因・性別・関連する治療および年齢に関わらず入院率を低下させると一貫して結論づけられている。
・ βブロッカーは心拍出量を低下させ、左心室充満圧を増加させる作用を持つため、治療が心拍出量をあげたい急性期の収縮心不全に新規にβブロッカーを導入させることは禁忌である。
<わかっていないこと>
・ もともとβブロッカーを内服している患者が急性期の収縮期心不全を発症した時に、継続させるべきか中止減量させるべきか不明である。
・ 過去にRCTもなく、ESCの推奨も不明確:減量/中止させるべきかもしれないが、可及的速やかに再開を検討する。

Method:
<対象>
フランスの36施設(cardiology center)に2004年10月〜2018年10月に集められた1ヶ月以上同じ容量のβブロッカーを内服している18歳以上の成人。放射学的な証拠のある肺水腫や浮腫があり呼吸困難を伴う急性心不全で入院となり、呼吸数>24回でLVEFが12ヶ月以内に測定され、40%未満である患者を対象とする。
<除外基準>
STEMI、ドブタミンが必要と臨床医に判断された患者、2度以上の房室ブロック、心拍数が50bpm未満、βブロッカー増量中の患者、他の研究に参加している患者、妊娠中

<方法>
βブロッカーを同量のまま継続する群と中止する群に無作為に振り分け、隠蔽化された。βブロッカーは最低でも3日間の継続がされている。最初の8日間毎日、もしくは早期に退院となったケースは退院になるまでの毎日、臨床データ(脈拍、血圧、呼吸数、SpO2、肺水腫の存在、下腿浮腫、肝腫大、頸静脈怒張)を集めた。また入院時と入院3日後に血清BNP値を測定し、入院3日目と8日目に盲検化された状態で医師による2つの同一のアンケートで呼吸困難感や全身状態の評価がされた。全身状態は5段階に評価され、良い/若干良い/変わりない/若干悪い/悪いと分けられた。
研究はβブロッカー中止群と比較して、βブロッカー継続の非劣勢を実証することを目的にしている。3日後の全身状態や呼吸困難感がβブロッカー継続群のoutcomeがβブロッカー中止群と比較して、12.5%以上劣らなければ、非劣勢であると判断できる。研究はPer-protocolで評価をされており、Primary outcomeを評価するための症例数をあらかじめ推定した上で研究が開始されていた。

<End point>
• Primary Outcome:全身状態・呼吸困難感が改善した割合(医師による第3病日までの評価)
• Secondary Outcomes:全身状態・呼吸困難感が改善した割合
(i) 患者による第3病日までの評価 (ii) 医師による第8病日までの評価 (iii) 患者による第8病日までの評価、
血清BNP値(第3病日)、入院期間、再入院率(3ヶ月)、死亡率(3ヶ月)、急性発作から3ヶ月後のβブロッカーの内服患者数
Results:
患者は右図のように振り分けられ、Base lineは同等と判断されている(Table1,2)。追跡率は脱落なく100%であった。
Primary outcome:盲検化された評価者における3日目の呼吸困難感と全身状態両方の改善は服薬中断群92.3%に比較して、服薬継続群は92.8%と有意差はなかった。
Secondary outcome:同様に患者による第3病日での評価でも中止群82.7%、継続群88.4%と改善を認めている。
8日目での医師の評価は中止群:継続群で95.2%:95.4%
8日目での患者の評価は中止群:継続群で94.8%:95.2%
いずれも有意差なし(下図のFigure 2参照)。

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血清BNPは継続群の入院時は1314±1214pg / mLから第3病日の882+950pg / mLに減少。同様に中止群は1387 +1124pg / mLから876 + 1382pg / mLへと有意に減少した。第8病日も血清BNPは2つの群で同等であった。
また同様に入院期間、再入院率(3ヶ月)、死亡率(3ヶ月)も有意差はなかった(上記Table3参照)。
急性発作から3ヶ月後のβブロッカーの内服患者数は有意差があり、継続群のほうが多く、19%が最大投与量を内服しており、少なくとも51%が最大量の半分の内服をしていた。

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Discussion:
この無作為試験では慢性的にβブロッカーを内服している患者において、急性増悪時に服薬を中止しなくても臨床的な改善を遅らせないことを実証している(非劣勢の実証)。
研究の限界として、
①研究がOpenラベル試験(評価者のみ盲検化されている)であり、より多くの人数が必要となりうる3ヶ月の死亡や入院などの厳しい評価項目において影響がある可能性が存在すること。
②ドブタミンを投与する意志を持った医師の対象となっている患者は除外した
③ほとんどの患者がβブロッカーの最大量投与がされておらず、その理由は明確化しなかったこと。
④この研究自体が入院時からβブロッカーを継続する意志を持って望んである研究であるため、あくまで個々の臨床状況に応じた対応は今後も必要であること。

【開催日】2018年10月17日(水)












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