Journal Club

―文献名―
Comparing Physician and Artificial Intelligence Chatbot Responses to Patient Questions Posted to a Public Social Media Forum
J.W.Ayers et al., JAMA Intern Med. 2023;183(6):589-596. doi:10.1001/jamainternmed.2023.1838

―要約―
Introduction:
・COVID-19流行下でVirtual careの導入が早まり、患者からの電子メッセージは1.6倍に増加した。それに伴い医師の負担が増加、燃え尽き症候群のリスクも向上すると考えられる
・医師と患者の電子メッセージでのやり取りの負担を減らす目的で、AIチャットボットの活用は期待されている
・今回、2022年11月にリリースされたAIチャットボットアシスタント（ChatGPT）を用いて、患者の質問に対する共感的で高品質な回答の能力を評価した

Method:
・この横断的研究では、公開されたソーシャルメディアフォーラム（Redditのr/AskDocs）からの質問データベースを使用し、2022年10月に医師が回答した195の質問を無作為に抽出
・一人の医師が複数回回答した場合は、最初の回答のみを考慮したが、その後の医師の回答を除外するか含めるかの判断にかかわらず、結果はほぼ同じであった
・チャットボットの回答は、2022年12月22日と23日に新しいセッションで元の質問を入力することで生成され、元の質問と匿名化されランダムに並べられた医師とチャットボットの回答は3回にわたり評価された。
・評価者は小児科、老年科、内科、腫瘍科、感染症科、 および予防医学に従事する免許を持つ医療専門家のチ
ーム
・評価は、「どの回答がより良かったか」の選択と「提供された情報の質」（非常に悪い、悪い、許容範囲、良い、非常に良い）、「提供された共感やベッドサイド・マナー」（共感できない、少し共感できる、適度に共感できる、共感できる、非常に共感できる）の評価を含んでいた。評価は1～5の5段階で行われ、結果はチャットボットと医師で比較された。

<統計学的手法>
・私たちは、調査した各交換について評価者間でスコアを平均化する、群衆（またはアンサンブル）スコアリング戦略に依存した
・医師とチャットボットの回答の単語数を比較し、チャットボットが好まれた回答の割合を報告した。両側t検定を用いて、医師の回答とチャットボットの回答の平均品質と共感スコアを比較した。さらに、適切でないなどの重要な閾値を上回ったり下回ったりする回答の割合を比較し、チャットボットと医師の回答を比較して有病比を計算した
・また、質と共感のスコア間のピアソン相関も報告した。
・臨床での患者の質問はオンラインフォーラムに投稿されたものよりも長いかもしれないと仮定して、我々はまた、医師が作成した長い返信（中央値または75パーセンタイル以上の長さのものを含む）にデータをサブセットすることで、評価者の嗜好やチャットボットの回答に対する質や共感の評価がどの程度変化するかを評価した。

Result:
・195の質問と回答のうち、評価者は585の評価(195×3)の78.6％（95％CI、75.0％-81.8％）で医師の回答よりもチャットボットの回答を好んだ。
・医師の回答の平均値（IQR）はチャットボットの回答よりも有意に短かった（52 [17-62] words vs 211 [168-245] words; t =25.4;P < 0.001）。 ・チャットボットの回答は医師の回答よりも有意に質が高いと評価された（t = 13.3; P < .001）。例えば、「良い」または「非常に良い」と評価された回答の割合は、医師よりもチャットボットの方が高かった（チャットボット：78.5％、95％CI、72.3％-84.1％；医師：22.1％、95％CI、16.4％-28.2％）。これは、チャットボットの良質または非常に良質な回答の有病率が3.6倍高いことに相当する ・チャットボットの回答はまた、医師の回答よりも有意に共感的と評価された（t =18.9; P < 0.001）。共感的または非常に共感的（4）と評価された回答の割合は、医師よりもチャットボットの方が高かった（医師： 4.6%, 95% CI, 2.1%-7.7%; chatbot： 45.1%、95% CI、 38.5%-51.8%; 医師は 4.6%、95% CI、2.1%-7.7%）。これは、チャットボットの方が共感的または非常に共感的な回答の有病率が9.8倍高かったことを示している。

Discussion

・SNSの質問を用いているので、臨床現場における医師患者間のやりとりを十分に反映していない。特に、今回は単回の返答のみを扱っているが、本来臨床現場では複数回のやりとりを通じて医師患者関係を築いていくものである
・医師の回答とChatbotの回答の相乗効果については検討できていない
・臨床上でよくあるより詳細なやり取り(予約やリフィル処方、特定の検査結果の説明、個別の治療プラン、予後、等)については評価できていない
・質や共感性の評価方法はこれまでに確立されたものではない
・本研究の評価者は、回答の出所や初期結果について盲検化されていたにもかかわらず、共著者でもあったため、評価に偏りがあった可能性がある
・チャットボットの回答の長さが、より大きな共感と誤って関連づけられた可能性がある
・評価者は、医師またはチャットボットの回答の正確さや捏造された情報について、独立した具体的な評価を行わなかった

【開催日】2024年1月10日（水）

―文献名―
Antonio T,Martina L,Selin K,et al. Loneliness and Risk of Parkinson Disease. JAMA Neurology. 2023;80(11):1138-1144.

―要約―
Introduction
孤独感とは、本人が求める社会的な関係と実際に感じる関係に隔たりがあるために生じる、主観的な苦しみと定義されている。身体的な健康だけでなく脳の健康にも悪影響は及び、精神疾患や神経変性疾患を発症するリスクが増加する可能性もある。実際に、孤独感の強い人はアルツハイマー病などの認知症リスクが高いことが示されている。しかし、孤独感とパーキンソン病の関係について検討した研究はまだ報告されていない。そこで著者らは、パーキンソン病の発症リスクと孤独感の関係を明らかにするために、住民ベースの前向きコホート研究を実施することにした。
Method
対象は、2006年3月13日から2010年10月1日に、UK Biobankに登録された38～73歳の参加者のうち、ベースラインで「あなたはしばしば孤独を感じますか」という設問に回答していた人。ベースラインで既にパーキンソン病と診断されていた人や、設問に「分からない」「答えたくない」と回答した人は除外した。主要評価項目はパーキンソン病の発症とした。追跡は2021年10月9日まで継続し、英国National Health Serviceの電子健康記録を調べて発症を確認した。　共変数として、年齢、性別、学歴、Townsend貧困指数、喫煙状態、身体活動量、BMI、併存疾患（糖尿病、高血圧、脳卒中、心臓発作、PHQのうつ病スコア、精神疾患など）、同居家族の人数、家族や友人との交流頻度、社会活動の参加頻度、ポリジェニック・リスク・スコア（ある個人が持つ、特定疾患の発症リスクを高めるすべての遺伝子バリアントをスコア化して、病気の発症や進展を予測する手法）なども調べた。
Results
50万2505人のUK Biobank参加者のうち、条件を満たした49万1603人を分析対象にした。平均年齢は56.54歳（標準偏差8.09歳）、54.4％が女性だった。設問に対して、孤独を感じると回答した人は9万1186人（18.5％）、孤独を感じていなかった人は40万417人（81.5％）だった。両群の特性を比べると、孤独を感じていた人は、やや年齢が若く、女性が多く、健康に好ましくない習慣（喫煙や不活発など）の人が多く、慢性疾患（糖尿病、高血圧、心筋梗塞、脳卒中など）の保有率が高く、精神的な健康状態も不良（抑うつあり/精神科医受診歴あり）だった。平均値で12.33年（1.80年）、延べ606万2197人・年の追跡期間中に、2822人がパーキンソン病を発症していた。発症率は10万人・年当たり47だった。内訳は、孤独感がなかった40万417人ではパーキンソン病発症者は2273人（10万人・年当たり46）で、孤独を感じていた9万1186人では、549人（10万人・年当たり49）だった。パーキンソン病発症者は、非発症者に比べ高齢で、男性が多く、過去の喫煙者が多く、BMIが高く、PDポリジェニック・リスク・スコアも高かった。さらに、糖尿病、高血圧、心筋梗塞、脳卒中も多く、精神科医受診歴を有する患者も多かった。　孤独を感じていた人のパーキンソン病発症リスクは有意に高く、ハザード比は1.37（95％信頼区間1.25-1.51）だった。人口統計学的要因、社会経済的地位、社会からの孤立（独居、家族や親族と会う頻度が月1回未満、余暇活動と/または社会活動の頻度が週1回未満）、PDポリジェニック・リスク・スコア、喫煙、身体活動、BMI、糖尿病、高血圧、脳卒中、心筋梗塞、抑うつ、精神科医受診歴で調整しても、ハザード比は1.25（1.12-1.39）と引き続き有意差を示した。孤独とパーキンソン病発症の関係は、性別（交互作用のハザード比0.98：0.81-1.18）、年齢（0.99：0.98-1.01）、PDポリジェニックリスクスコア（0.93：0.85-1.02）の影響を受けていなかった。　孤独とパーキンソン病発症の関係は、ベースラインから5年間は有意にならず（ハザード比1.15：0.91-1.45）、5～15年後に有意になった（1.32：1.19-1.46）。
Discussion
　説明のつかない交絡因子や、不正確に測定された共変量による残余交絡によるものかもしれない。遺伝的要因や精神的健康状態のような共有の危険因子による可能性もあるが、ポリジェニック・リスク・スコア（多遺伝子リスクスコア）が関連を減弱させなかったという所見は、観察された関連において共有遺伝因子が実質的な役割を果たしているとは考えにくいことを示唆している。またPDの神経病理学的病態が、PDの前臨床期または前駆期における孤独感の増加と関連している可能性がある（因果の逆転）。実際にPDの非運動症状（例えば、抑うつ、疲労、不安、無気力）はPD患者によくみられ、疾患の初期に出現することがある。しかし、孤独感の増大はPD患者にとって懸念事項であるが、1件の横断研究では、PDの有無による孤独感の差はみられなかった。さらに、われわれの結果は、この逆の因果関係の解釈では関連を完全に説明できない可能性が高いことを示唆している。例えば、この関連はうつ病を考慮した後も残っており、このことは、この前駆症状との重複によるものではないことを示唆している。さらに、逆の因果関係から予想されることとは逆に、孤独感は最初の5年間はPDの発症と関連していなかったが、その後の10年間はPDの発症と関連していた。孤独が様々な経路を通じてPDの危険因子となりうる。しかし本研究では、潜在的な媒介因子となりうる共変量を幅広く検証した。孤独感を経験した人は、運動不足などの有害な行動をとる傾向があるが、2つの顕著な健康行動を加えても孤独感とPDの関連が変わらなかったことから、この経路が主要な役割を果たす可能性は低いと思われる。糖尿病などの慢性疾患を考慮すると関連は13.1％減弱したことから、孤独感は代謝、炎症、神経内分泌経路を通じてPDリスクの上昇に関連する可能性が高いと思われる。孤独とPDとの関連は、メンタルヘルス変数をモデルに含めることで最も減弱した（24.1％）。縦断的な証拠から、孤独とうつ病の間には双方向の関連があることが示唆されており、これらはPDのリスク上昇と共起し、その経路を共有している可能性が高い。それでもなお、我々の所見では、メンタルヘルス変数を考慮した後も孤独感はPDと関連していた。孤独が神経病理学的マーカーと関連しているかどうかを調べることは有益であろう。孤独は神経病理学的リスクと直接関連する可能性があり、PDの発症に寄与する神経変性過程に対する回復力を侵すことによって、PDのリスク増加にも関連する可能性がある。
　この研究の主な長所は、サンプルサイズが大きく統計的検出力が高いこと、追跡期間が長いこと、関連する危険因子を説明するための共変量が幅広いこと、健康記録に基づく診断が独立して確認できることである。限界として、この観察研究では因果関係や因果の逆転が観察された関連を説明しうるかどうかを決定できなかった。孤独感は「はい」か「いいえ」の単一項目で評価した。この尺度は信頼性が高く妥当であるが、多項目尺度と比較すると、単一項目による評価は誤差の分散を増大させ、孤独感とPDの関連を過小評価する可能性が高い。もう一つの限界は、入退院記録や死亡記録を用いていることであり、これは初期段階のPDを見逃す可能性が高い。追跡期間中にPDと診断されたにもかかわらず入院しなかった参加者がいる可能性があり、このような参加者は我々の解析ではPDでないと誤って打ち切られるであろう。これは、孤独とPDリスクとの関連を過小評価する可能性がある。しかし健康記録による確認は研究参加から独立しており、縦断的研究に典型的な減少バイアスを避けることができる。サンプルは比較的若いが、孤独感との年齢的な交互作用はなく、若い参加者を除外しても推定された効果量に影響はなかった。また、UK Biobankは代表的なサンプルではなく、回答率は5.5％であった。しかし、UK Biobankにおける危険因子との関連は、代表的なサンプルで見られたものと同様である。

【開催日】2023年12月13日（水）

―文献名―
Julia James. Health Policy Brief: Health Affairs. FEBRUARY 14, 2013

―要約―

何が課題か？
患者がより積極的に医療に関与することで、より良い健康アウトカムが得られ、より少ないコストで済むことを示すエビデンスが増えてきている。その結果、多くの公的・私的医療機関は、患者をより積極的に参加させるための戦略を採用している。例えば、自分の状態について患者を教育し、自分のケアに関する意思決定に患者をより全面的に参加させるなどである。
「患者の活性化」（Patient activation）とは、患者の知識、 技能、能力、自己の健康やケアを管理する意欲のことである。「患者協働」は、より広い概念であり、患者の活性化と、活性化を高め、予防的ケアを受けたり定期的に運動したりするような、患者の積極的な行動を促進するようにデザインされた相互介入を組み合わせたものである 。患者参加は、健康アウトカムの改善、患者ケアの向上、コスト削減 という “３つの目標 “を達成するための戦略のひとつである。このHealth Policy Briefは、Health Affairs 誌2013年2月号に掲載された患者参加に関する主要な調査結果をまとめたものである。

背景
現代の医療は複雑であり、多くの患者は基本的な医療情報やサービスでさえ、入手、処理、伝達、理解するのに苦労している。多くの患者は、ヘルスリテラシーが欠落している。しかも、米国の医療制度は患者の希望やニーズに無関心に見えることが多い。多くの医療従事者は、患者が自らのケアや治療について最善の決断を下すために必要な情報を提供できていない。また、患者が詳細な情報を得たとしても、圧倒されたり、自分の選択に自信が持てなかったりすることもある。ヘルスリテラシーの低い患者は、自分自身のケア方法に関する指示に従うことや、薬の服用などの治療レジメンを守ることが困難である。
このような問題を認識し、2001年に出された医学研究所の報告書「Crossing the Quality Chasm:21世紀の新しい医療システム)は、”患者中心”の医療システムを実現するための改革を求めた。この報告書では、”患者個人の嗜好、ニーズ、価値観を尊重し、それに応える医療を提供し、患者の価値観がすべての臨床上の決定を導くようにする”システムを構想している。この認識から、一部ではあるが、患者協働という分野が生まれた。
患者協働には様々な側面がある。American Institutes for Re-searchのKristin Carman氏と共著者は、患者協働を主に3つのレベルで概念化したフレームワークを提案している(図表1) 。
第一のレベルは患者への直接ケアであり、患者が病状に関する情報を得たり、患者を治療したりすることである。この協働の形により、患者と医療提供者は、医学的エビデンス、患者の好み、臨床的判断に基づいて意思決定を行うことができる。第二のレベルである組織設計とガバナンスでは、医療機関が患者のニーズに可能な限り対応できるよう、消費者の意見を求める。第3のレベルである政策立案では、公衆衛生やヘルスケアにおける政策、法律、規制について、地域や社会が下す決定に消費者が関与する。
Carmanと共著者らが述べた第一レベルの関与に合致する戦略のひとつは、共有意思決定である。まず、医療提供者と患者は意思決定が必要であることを認識しなければならない。次に、利用可能な最良のエビデンスを手に入れ、理解することである。最後に、患者の嗜好を治療の決定に取り入れることである。
患者の活性化：多くの研究で、”活性化”された患者、すなわち、自分の健康や医療を管理するスキル、能力、意欲を持つ患者は、活性化されていない患者と比較して、より良い健康アウトカムを、より低いコストで経験することが示されている。オレゴン大学のジュディス・ヒバード（Judith Hibbard）氏は、患者のエンゲージメントのレベルを定量化するために、”患者活性化指標”を開発した。Hibbard氏と共同研究者らは、ミネソタ州の大規模医療提供システムであるFairview Health Ser-vicesにおいて、患者の活性化スコアと医療費との関係を調査した。30,000人以上の患者を分析した結果、活性化スコアが最も低い患者、すなわち、自分の健康管理に積極的に関与するスキルや自信が最も低い患者は、健康状態やその他の要因で調整した後でも、活性化レベルが最も高い患者より平均8〜21％高い医療費がかかることがわかった（図表2）。そして、患者の活性化スコアは医療費の有意な予測因子であることが示された。
より広範な患者参加
Carmanと共著者たちが述べている第2、第3のレベルのエンゲージメントと一貫しているのは、医療機関が患者のニーズや嗜好を満たすように組織化し、その嗜好がより広範な対応を形成するのに役立つようなプログラムである。例えば、Conversation ProjectとConversation Ready Projectは、終末期ケアに関する患者の態度や選択肢を引き出し、医療者がその選択肢に沿ったケアを提供できるようにするための2つの取り組みである。

何が問題なのか？
研究者たちは、効果的な患者エンゲージメントと活性化戦略を実行するために克服しなければならない多くの共通要因や障害を明らかにしてきた。患者の性格や性向に起因するものもあれば、医療提供者の性格や性向に起因するものもある。
患者を巻き込む要因：患者が効果的に共同意思決定に参加するためには、ある程度のヘルスリテラシーが必要である。
多様な背景：具体的には、文化的な違い、性別、年齢、教育などの要因によって、患者の関与の度合いが左右されるという。その結果、多様な文化的背景や社会経済的地位にある患者を効果的に関与させるためには、臨床医や医療提供システムの側に、言語スキルや宗教的信念に対する認識や理解など、特定の能力が要求される可能性がある。
認知の問題：ロバート・ニースとエクスプレス・スクリプ ツの共同研究者は、人間の意思決定能力や注意力を維持する能力には限界があることはよく知られており、それが患者との関わりの障壁になっていると指摘している。
コストを考えることへの嫌悪：特に患者を理解させるのが難しいと思われるのが、医療に関する意思決定においてコストを考慮することである。
医療提供者が関与する要因：Health Af-fairs誌2013年2月号で繰り返し取り上げられているテーマは、患者協働戦略を実施するためには、医療現場の文化や運営を大きく変える必要があるということである。時間的制約、医療従事者のトレーニング不足、インセンティブの欠如、情報システムの欠点など、多くの障壁が研究によって指摘されている。臨床医が第一の障壁として最も頻繁に指摘したのは時間的制約であった。

政策的意味合いは何か？
連邦や州の政策立案者は、医療費を削減し、質を向上させるための戦略として、患者協働を促している。

次の課題は何か？
患者協働型医療が重要であることは、これまでにも証明されているが、患者協働型医療のベストプラクティスを決定するため、また患者協働型医療とコスト削減の関係をより完全に実証するためには、さらなる研究が必要であるというのが、この分野の専門家の意見である。その一方で、医療機関に患者協働に対する責任を負わせるために、かなりの努力が続けられている。
例えば、全米医療質保証委員会（National Committee for Quality Assurance）は、医療計画や医療機関が提供するケアの質を追跡調査する非営利団体であるが、患者が自分の健康やケアにどれだけ積極的に関与しているかを判断するために、様々な評価を義務づけている。例えば、患者中心の医療施設（patient-centered medical home）の要件を満たしていると認定されたい医療機関は、臨床医が患者の意思決定に関与しているか、あるいは患者が病状を管理するためのサポートを提供しているかどうかを問う患者調査を実施しなければならない。しかし、医療機関が患者にどのように、またどの程度関与しているかを測定し、個人の健康維持・増進の可能性をフルに発揮させるために、さらに多くのことができるはずだという点では、広く意見が一致している。

【開催日】2023年12月13日（水）

-文献名-
McNeil, M. M., Weintraub, E. S., Duffy, J., Sukumaran, L., Jacobsen, S. J., Klein, N. P., Hambidge, S. J., Lee, G. M., Jackson, L. A., Irving, S. A., King, J. P., Kharbanda, E. O., Bednarczyk, R. A., & DeStefano, F. Risk of anaphylaxis after vaccination in children and adults. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2016, 137(3), 868–878. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.07.048

-要約-
Introduction：アナフィラキシーは致死的になりうる急性の全身性の過敏反応だが、予防接種後のアナフィラキシーのリスクを定量化するにはデータが限られていた。アナフィラキシーの頻度は低いので、大規模な集団を調査しなくてはならず、ワクチン安全性データリンク（The Vaccine Safety Datalink ; VSD）がCDCなどと協働してそうしたデータを提供する組織である。過去にBohlkeらが1991−1997年のVSDのデータを分析して人口ベースのワクチン関連アナフィラキシーのリスクを調べたことはあるが、その後予防接種の推奨スケジュールの変更や、推奨年齢の拡大、新しいワクチンやワクチンの組み合わせもいくつか導入されたし、アナフィラキシーの症例定義やデータ収集、分析、組み入れを標準化するためのブライトン分類も開発された。さらに、VSD自体も合計９拠点に拡大し、より多くの集団におけるワクチンの安全性を監視できるようになった。そこで、（１）すべてのワクチンおよび個々のワクチンのアナフィラキシーの発生率を推定する、（２）アナフィラキシーの人口統計および臨床的特徴を説明する、の２点を目標に最新のVSDデータを調査し、ブライトン分類で分析した。

Method：９ヶ所のVSDサイトで2009年1月1日から2011年12月31日までの間にワクチン接種を受けた健康な小児および成人を組み入れた。ICD-9-CMに基づいてアナフィラキシーの可能性のある症例を特定し、２人の専門家がカルテレビューし、ブライトン分類に適合するかどうかを調べた。全ワクチン合計および個別ワクチンについて、アナフィラキシー発生件数および、ワクチンの数で調整した発生率を使って、ワクチン100万回あたりのアナフィラキシー発生率および95％信頼区間を計算した。

Results：2009年1月1日から2011年12月31日まで、2517万3965回（延べワクチン種類・回数ではなく接種回数にすると1760万6500回）のワクチン接種が行われた。ワクチン関連のアナフィラキシーは33件認められた（ワクチン100万回あたり1.31件；９５％CI ,0.90-1.84、接種回数100万件あたり1.87件;95%CI,1.29-2.63）。１回の接種で複数のワクチンが投与されることが多いため、接種回数に基づくアナフィラキシー発生の割合は、延べ接種回数のそれより多かった。すべての症例がブライトン分類１か２だった。28例でアトピーの既往があり、そのうち3例はアナフィラキシーの既往、16例は喘息もあった。喘息ではないアトピーの10例中9例は、食物や抗菌薬へのアレルギーの既往があった。死亡例はなく、入院したのは1件だった。女性の方が男性より多かった（女性２０名、男性１３名）。年齢範囲は4−65歳だった。ほとんどのワクチンが他のワクチンと同時接種されたため、特定のワクチン接種後のリスクを定量化することは困難だった。アナフィラキシーの発症時間は30分以内が８例、30分以上120分未満が８例、2時間以上4時間未満が１０例、4時間以上8時間未満が２例、翌日1件、記載なしが4件だった。

Discussion：今回の研究ではワクチン100万回あたり1.31例のアナフィラキシーを認めた。Bohlkeらの研究（100万回あたり0.65回）よりもわずかに高かったが、Bohlkeらの研究は小児と青少年に限定されていたし、多くの外来患者についてのデータが欠けていた。近年のアメリカでは、不活化３価インフルエンザワクチンが、桁違いに最も接種されているワクチンになっており、これを除くとアナフィラキシーの発生率が低いため、個別ワクチンのアナフィラキシー発生率を推定することができない。ワクチン接種後のアナフィラキシーの発症は稀だった。アナフィラキシーコードに加えてアレルギーコードでもデータ捕捉をしたが、それでもエピネフリンを使われなかったアナフィラキシー症例を見逃している可能性はある。アナフィラキシーを起こした33例中28例でアトピー性疾患の既往があり、特に喘息の既往はアナフィラキシーのリスクである。アナフィラキシーが生じた際にエピネフリンを使用されていたのは45％（15例）にとどまっていた。アナフィラキシーは稀ではあるが、数分以内に生じるし、起こすと生命を脅かす性質があるため、ワクチン接種者はアナフィラキシーのマネジメント手順を準備しておく必要がある。

【開催日】2023年10月4日（水）

-文献名-
C.H. van Dyck, C.J. Swanson, P. Aisen, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21.

-要約-
【Abstract】
（背景）可溶性および不溶性のアミロイドβ（Aβ）凝集体の蓄積は、アルツハイマー病における病理学的プロセスを開始または促進する可能性がある。レカネマブは、可溶性アミロイドβプロトフィブリルに高親和性で結合するヒト化IgG1モノクローナル抗体であり、早期アルツハイマー病患者を対象に試験が行われている。
（方法）早期アルツハイマー病（アルツハイマー病による軽度認知障害または軽度認知症）で、ポジトロン断層撮影（PET）または脳脊髄液検査でアミロイドが認められた50～90歳の患者を対象に、18ヶ月間の多施設共同二重盲検第3相試験を実施した。参加者は、レカネマブ静脈内投与群（体重1kgあたり10mgを2週間ごとに投与）とプラセボ投与群に1：1の割合で無作為に割り付けられた。主要評価項目は、CDR-SB※注1（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes；0～18点、スコアが高いほど障害が大きいことを示す）の18ヶ月時点におけるベースラインからの変化であった。主な副次評価項目は、PETによるアミロイド蓄積の変化、アルツハイマー病評価尺度（ADAS-cog14）の14項目の認知機能サブスケールのスコア（ADAS-cog14、0～90点、スコアが高いほど障害が大きいことを示す）、アルツハイマー病複合スコア（ADCOMS、0～1.97点；スコアが高いほど障害が強いことを示す）、Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment（ADCS-MCI-ADL；0～53点；スコアが低いほど障害が強いことを示す）のスコアである。
（結果）合計1795人が登録され、898人がレカネマブ投与群、897人がプラセボ投与群に割り付けられた。ベースライン時の平均CDR-SBスコアは両群とも約3.2であった。18ヶ月時のベースラインからの調整最小二乗平均変化量は、レカネマブ群で1.21、プラセボ群で1.66であった（差-0.45；95%CI、-0.67～-0.23；P<0.001）。698人の参加者を対象としたサブスタディでは、レカネマブの方がプラセボよりも脳アミロイド蓄積の減少が大きかった（差-59.1センチロイド；95％CI、-62.6～-55.6　※注2）。ADAS-cog14スコアでは-1.44（95％CI、-2.27～-0.61、P<0.001）、ADCOMSスコアでは-0.050（95％CI、-0.074～-0.027、P<0.001）、ADCS-MCI-ADLスコアでは2.0（95％CI、1.2～2.8、P<0.001）であった。レカネマブ投与により26.4％に急性注入反応（インフュージョンリアクション）が、12.6％にアミロイド関連画像異常；ARIA-E（頭部MRIでの浮腫性変化）が認められた。 （結論）レカネマブは、早期アルツハイマー病におけるアミロイドのマーカーを減少させ、18ヵ月後の認知機能と機能の測定においてプラセボよりも中等度の低下をもたらしたが、有害事象と関連していた。早期アルツハイマー病におけるレカネマブの有効性と安全性を明らかにするために、より長期間の試験が必要である。（資金提供or研究協力：エーザイ(日)、バイオジェン(米)） ※注1：日本語版CDR（0.5点をMCI、1点以上を認知症として捉えることが多い。各スコアの合計＝CDR-SB）
※注2：センチロイドはPETにおけるアミロイド集積量の評価法。若年正常陰性を0、軽度～中等度の典型的アルツハイマー型認知症の平均レベルを100として表現。50センチロイド以上がアルツハイマー型認知症確定診断病理例に相当すると推定されている。

【Introduction】
・アミロイドの除去が認知症の進行を遅らせることが示唆されている。
・抗アミロイド抗体の一つ（アデュカヌマブ、米国商品名：アデュヘルム）は、米国FDAから早期承認を受けている。
・レカネマブ（米国商品名：レケンビ）はヒト化モノクローナル抗体で、可溶性アミロイドβプロトフィブリルに高親和性で結合する。
・早期アルツハイマー病患者を対象に、レカネマブの安全性と有効性を検討する第3相試験を実施した。

【Methods】
・早期アルツハイマー病患者を対象とした18ヶ月間の多施設共同・二重盲検・プラセボ比較試験。
・レカネマブ群（10mg/体重kgを2週ごと投与）とプラセボ群に1:1に無作為割り付けした。
層別化：アルツハイマー病による認知機能障害、抗認知症薬の使用、アポリポ蛋白Eε4キャリアの有無、地理的特性。
・アルツハイマー病および統計学の専門家によるモニタリング委員会が、盲検化されていない安全性データをレビューした。
独立した医療チーム（試験割り当てグループを知らない）がARIA、輸液関連反応、過敏性反応を検討した。
臨床評価者は、安全性評価および試験割り当てグループを知らなかった。
・適格基準：アルツハイマー病によるMCIまたは軽度認知症を有する50～90歳。アミロイド陽性はPETまたは脳脊髄液によるAβ1-42測定により判定した。
・評価項目：省略（Abstract参照）
・統計解析：無益性や有効性に関する中間解析は計画されなかった。有効性の解析は修正ITT解析（レカネマブorプラセボを少なくとも1回投与され、ベースライン評価およびCDR-SB測定を少なくとも1回実施）により実施した。安全性の解析は、レカネマブorプラセボを少なくとも1回投与された参加者集団で評価された。ARIA（アミロイド関連画像異常）は9, 13, 27, 53, 79, 91週目のMRIでモニタリングされた。

【Result（参加者）】　（Figure 1、Table 1参照）
・スクリーニング5967人、無作為化1795人（レカネマブ群898人、プラセボ群897人）、北米・欧州・アジアの235施設にて。
・追跡完了はレカネマブ群729人（81.2%）、プラセボ群757人（84.4%）。修正ITT解析は1734人で実施。
・ベースライン時の参加者の特徴は2群で概ね類似（平均71歳、CDR-SB 3.2/18点、MMSE 25.5点）。非白人が20%強。
【Result（評価項目）】　（Figure 2、Table2参照）※Table2は本ファイルでは省略
・主要評価項目であるCDR-SBはベースラインで約3.2点、18ヶ月後の変化量の補正平均はレカネマブ群で1.21、プラセボ群で1.66であった（-0.45、95%CI、-0.67～-0.23、p<0.001）。　※「認知症の進行を27%抑制」の数的根拠と思われる。 ・副次評価項目に関して、18ヶ月後の平均変化量は以下の通りであった。 　(1) PETでのアミロイド蓄積：レカネマブ群-55.48ｾﾝﾁﾛｲﾄﾞ、プラセボ群3.64ｾﾝﾁﾛｲﾄﾞ（95%CI：-62.64～-55.60、p<0.001） 　(2) ADAS-cog14スコア：レカネマブ群4.14点、プラセボ群5.58点（95%CI：-2.27～-0.61、p<0.001） 　(3) ADCOMS：レカネマブ群0.164点、プラセボ群0.214点（95%CI：-0.074～-0.027、p<0.001） 　(4) ADCS-MCI-ADL Score：レカネマブ群-3.5点、プラセボ群-5.5点（95%CI：1.2～2.8、p<0.001）

【Result（安全性）】（Table 3参照）
・死亡：レカネマブ群0.7%、プラセボ群0.8%。研究担当医によりレカネマブに関連すると判断された死亡例はなし。
・重篤な有害事象：レカネマブ群14.0%、プラセボ群11.3%。
→急性注入反応（インフュージョンリアクション）（レカネマブ群1.2%／プラセボ群0%）、ARIA-E（浮腫性変化を伴うアミロイド関連画像異常）（同0.8%／0%）、心房細動（同0.7%／0.3%）、失神（同0.7%／0.1%）、狭心症（0.7%／0%）。
・全ての有害事象：両群で発生率は同程度であった。
・投与中止に至った有害事象：レカネマブ群で6.9%、プラセボ群で2.9%。
・レカネマブ群で多かった有害事象は以下の通り。
・急性注入反応（インフュージョンリアクション）：レカネマブ群26.4%、プラセボ群7.4%。大部分は軽度～中等度で、初回投与時。
・ARIA-H（出血性変化を伴うアミロイド関連画像異常）：レカネマブ群17.3%、プラセボ群9.0%
・ARIA-E（浮腫性変化を伴うアミロイド関連画像異常）：レカネマブ群12.6%、プラセボ群1.7%
・頭痛：レカネマブ群11.1%、プラセボ群8.1%
・転倒：レカネマブ群10.4%、プラセボ群9.6%
・ARIA-Eの91%は軽度～中等度で、78%は無症状で、81%は発見後4ヶ月以内に消失した。
ただし参加者の2.8%に症候性ARIA-Eが認められた（症状：頭痛、視覚障害、錯乱など）。

※急性注入反応（インフュージョンリアクション）：分子標的薬などの点滴時に一過性の炎症・アレルギー反応が起こされる病態。サイトカイン放出によると考えられている。主な症状は発熱、悪寒、頭痛、発疹、嘔吐、呼吸困難、血圧低下、アナフィラキシーショックなど。
※ARIA（Amyloid-related imaging abnormalities）：頭部MRIでのアミロイド関連画像異常のこと。浮腫性変化を伴うものをARIA-E（edema/Effusion）、出血性変化を伴うものをARIA-H（Hemosiderin deposition）と呼ぶ。

【Discussion】
・主要評価項目であるCDR-SBの18ヶ月後の変化量はレカネマブ群でプラセボ群より有利であった。副次評価項目も同様であった。
・CDR-SBスコアの臨床意義については確立されていないが、プロスペクティブに定義された治療差の目標を上回っていた。
・認知症ステージの進行のハザード比についても、プラセボよりもレカネマブが有利であった。
・レカネマブ群におけるARIA-Eの発症率は12.6%、ARIA-Hの発症率は17.3%であった。
ARIA-Eは一般に最初の3ヶ月間に発生し、軽度で無症状であり、4ヶ月以内に消失することが多かった。
ARIA-E（症候性・全て）の発生率は、いずれもApoE ε4ホモ接合体で最も高かった。
・研究限界：18ヶ月間の治療データしか含まれていない。COVID-19流行に伴う介入不実施、評価の遅延、疾患の併発などがあり、脱落率は17.2%に上った。ARIAの発生に関して、参加者や治験担当医師が試験群の割り付けを認識していた可能性がある。
・現在、各種の追加試験が計画・実施されている。
・結論：早期アルツハイマー病患者において、レカネマブは脳アミロイド蓄積を減少させ、18ヶ月後の認知機能および各種の評価項目についてプラセボと比較して中等度の低下・抑制を示したが、有害事象を伴った。早期アルツハイマー病患者におけるレカネマブの有効性と安全性を決定するためには、より長期間の試験が必要である。

【開催日】2023年9月13日（水）

-文献名-
Houchen L,Sizheng SZ,Licheng Z,et al. Denosumab and incidence of type 2 diabetes among adults with osteoporosis: population based cohort study(デノスマブと成人骨粗鬆症患者の2型糖尿病発症率：集団コホート研究).2023;381.

-要約-
Introduction
骨粗鬆症の治療には抗骨吸収薬が最も広く用いられており、デノスマブは核因子κB受容体活性化因子（RANK）リガンドに対するヒト化モノクローナル抗体であり、骨吸収を抑制する強力な抗骨吸収薬である。最近の研究では、RANKL/RANKシグナル伝達経路とエネルギー代謝との関連が示唆されており、大規模な集団ベースの研究ではRANKLレベルが高いほど5年間の追跡調査期間中に2型糖尿病のリスクが4倍上昇することと関連していた。デノスマブで RANKL シグナル伝達を阻害すると、GLP-1濃度が上昇した。糖尿病患者を対象としたランダム化比較試験は実施されていないが、観察研究の結果からビスホスホネートまたはカルシウム＋ビタミンDによる治療者と比較して、デノスマブによる治療を受けた参加者にでは、2型糖尿病または糖尿病予備群の参加者においてグルコースホメオスタシスが改善し、12ヵ月間の糖化ヘモグロビンの統計学的に有意な減少が示唆された。しかし、デノスマブ使用者における2型糖尿病の発症率に関するデータは乏しい。デノスマブが一般集団における2型糖尿病のリスクを減少させるのか、あるいは2型糖尿病の特定の危険因子を有する狭い集団におけるリスクを減少させるのかは、依然として不明である。実際の臨床では、デノスマブ使用者のほとんど（約80％）は、デノスマブに切り替える前に他の抗骨粗鬆症薬（例えば、経口ビスフォスフォネート薬）を使用していた。このような状況では、薬剤を開始した人ではなく、治療を切り替えた人に焦点を絞ったランダム化比較試験が望ましい。無作為化臨床試験がないため、本研究では、実際の臨床現場から得られた観察データを用いて、デノスマブへの切り替えとビスホスホネート経口剤の継続が2型糖尿病発症リスクに及ぼす影響を推定した。
Method
データソースとしてIQVIA Medical Research Data（IMRD）のUKプライマリケアデータベースを用いた。IMRDは、1987年から2021年まで、800以上の開業医から約1800万人分の英国プライマリケア記録を取得している。以前の研究では、臨床研究および疫学研究でのIMRDの有効性が示されている。1995年1月1日から2021年12月31日の間に抗骨粗鬆症薬の投与を受けたすべての患者を含む、対象となりうるコホートを選択した。このコホートから、2010年7月1日から2021年12月31日の間に、デノスマブ（60mg）を開始した人、または経口ビスホスホネート（アレンドロネート10mgまたは70mg(※日本では5㎎or35mg)、イバンドロネート150mg(※日本では100mg)、リセドロネート35mg(※日本では17.5㎎)）を投与された人で構成される研究コホートを選択した。次に、デノスマブ使用者を2つのタイプに層別化した：経口ビスホスホネートからデノスマブに切り替えた者と、新規使用者である。切り替え日または使用開始日を指標日とみなした。デノスマブに切り替えた各個人について、経口ビスホスホネートを継続し、指標日の時点で同じ期間経口ビスホスホネートを使用していた最大5人をマッチさせた。新規罹患者については、各デノスマブ使用者を、治療歴のない集団における経口ビスホスホネートの新規罹患者最大5人とマッチさせた。45歳未満、登録日数365日未満、骨ページェット病と診断された人、1型または2型糖尿病の既往のある人、指標日以前に抗糖尿病薬を使用したことのある人は除外した。デノスマブに切り替えた、あるいはデノスマブを開始した患者と最も類似している経口ビスホスホネート使用者を同定するために、傾向スコアを用いた。潜在的交絡因子を選択する根拠は、現在の文献や専門的知識に基づき、対象薬剤とも関連する可能性のある2型糖尿病に関連する変数に焦点を当てた（supplemental Figure3参照）。一般的な健康状態を測定不能な交絡因子とみなし、一般的な併存疾患と関連する併用薬をプロキシとして用いた。また、入院回数や受診回数をプロキシとして、健康増進行動の指標も含めた。欠測カテゴリーを一次解析に含めるという欠測指標アプローチを採用した。次に、複数インピュテーションによる感度分析を行い、欠損情報の影響を検討した。主要アウトカムは2型糖尿病の発症とし、診断コードで定義した。2型糖尿病発症の別の定義では，2型糖尿病の診断コード，抗糖尿病薬の少なくとも2回の処方、空腹時血糖値≧7.0mmol/L（126㎎/dl），ランダム血糖値≧11.1mmol/L（200㎎/dl），糖負荷試験結果≧11.1mmol/L（200㎎/dl）、HbA1c≧6.5％のいずれか1つをエンドポイントとした。参加者は、試験結果の発生、対象薬剤の中止、死亡、プライマリケアクリニックからの転院、5年間の追跡、または試験期間の終了（2021年12月31日）のいずれか先に発生するまで追跡された。マッチさせたコホートのベースラインの特徴を要約するために記述統計を用いた。マッチさせたコホートにおいて、2型糖尿病の罹患率を算出した。Cox比例ハザードモデルを用いて2型糖尿病発症のハザード比と95％信頼区間を推定した。比例ハザードの仮定はKolmogorov supremum検定を用いて検証した。ロバスト推定量を用いて置換マッチングを実施した解析の分散を推定した。さらに、異なる患者特性における2群間の2型糖尿病リスクを検討するために、糖尿病予備軍と肥満で層別化したpost hocサブグループ解析を行った。
Results
デノスマブを開始した人は、経口ビスホスホネートを開始した人よりも若く（平均69対72歳）、女性が多かった（94％対81％）。主要な骨粗鬆症性骨折の既往がある参加者の割合は、デノスマブを開始した参加者の方が経口ビスホスホネートを開始した参加者よりも高かった（51％対30％）。マッチングされた集団において、デノスマブへの変更時あるいは開始時に測定された両群のベースライン特性は同等であり、標準化された差は0.1未満であった。5年間の追跡期間中、2型糖尿病の発生率は、デノスマブ使用者では1000人年あたり5.7（95％信頼区間4.3～7.3）、経口ビスホスホネート使用者では1000人年あたり8.3（7.4～9.2）であった；デノスマブの開始は2型糖尿病のリスク低下と関連していた（ハザード比0.68、95％信頼区間0.52～0.89）（table2およびFigure2）。2型糖尿病の別の定義を用いると、発生率はデノスマブ使用者で1000人年あたり8.5（95％信頼区間6.8～10.4）、経口ビスホスホネート使用者で1000人年あたり11.6（10.6～12.7）（ハザード比0.73、95％信頼区間0.58～0.91）であった。2型糖尿病のリスクが高い人が経口ビスホスホネートよりもデノスマブの方が有益かどうかを検討するために、2型糖尿病の危険因子で層別化したサブグループ解析を行った（Table 3）。糖尿病予備群のサブグループでは、デノスマブは経口ビスフォスフォネートと比較して2型糖尿病のリスク低下と関連していた（ハザード比0.54、95％信頼区間0.35～0.82）。肥満のサブグループでも結果は同様であった（0.65、0.40～1.06）。新規にデノスマブを開始した参加者は、新規に経口ビスフォスフォネートを開始した参加者と比較しても、2型糖尿病リスクが減少した（0.35、0.15～0.79）。
Discussion
デノスマブへの変更または開始は、経口ビスフォスフォネートと比較して2型糖尿病リスクを32％減少させることと関連していた。2型糖尿病のリスクが高い人（例えば、糖尿病予備軍や肥満のある人）がデノスマブを使用した場合、経口ビスフォスフォネートを使用した場合と比較して、糖尿病リスクがさらに低下する可能性がある。デノスマブとは異なり、ビスホスホネート系薬剤は骨に蓄積し、何年も残存することができるため、もしビスホスホネート系薬剤の糖代謝に対するベネフィットが存在するのであれば、ビスホスホネート系薬剤からデノスマブに切り替えた患者には、ビスホスホネート系薬剤に起因するキャリーオーバー効果が持続している可能性がある。デノスマブに切り替えた参加者のうち、以前にビスホスホネート製剤を長期間（3年以上）使用していたサブグループは、以前にビスホスホネート製剤を使用していた期間が短い（3年未満）参加者よりも統計学的に有意に大きな効果を示さなかった（supplemental Table6参照）。さらに、観察されたデノスマブの2型糖尿病リスクに対する効果は、1年から5年まで比較的安定していた（supplemental Table 18参照）。これらの結果は、この研究集団におけるビスホスホネートの強いキャリーオーバー効果を示唆するものではない。
研究の限界
①この観察研究においては、交絡バイアス（例えば、糖尿病の家族歴、骨粗鬆症の原因、適応バイアス）が残存する可能性がある。このようなバイアスを最小化するために、さまざまなアプローチを採用した。さらに薬物の使用は処方箋発行により定義されたが、これは実際の薬物使用を反映していない可能性がある。その結果、薬物使用の誤分類により、研究結果に偏りが生じる可能性がある。ただこのような偏りが生じたとしても、非差別的である可能性が高い。
②我々は治療を受けた参加者の平均治療効果を推定したが、これは仮説試験における平均治療効果と一致しない可能性がある。新規罹患者において、マッチさせた集団と全体集団との間で治療効果に明らかな異質性は観察されなかったが（補足表4参照）、今回の知見をより広い骨粗鬆症患者集団やマッチさせられなかった集団（研究集団の1.1％）に外挿する際には注意が必要であり、今後の研究で確認する必要がある。
③サブグループ解析は事前に規定されていないため、その結果を過度に解釈しないように注意する。
④他の薬剤群（ビスフォスフォネート静注への切り替え、ロモソズマブ、テリパラチド、SERM）も特定の臨床シナリオで使用可能であるため、今後の研究で検討する必要がある。
⑤ターゲットトライアルエミュレーションアプローチは、因果効果を推定し、観察研究の解析を強化することを目的としている。しかし、本研究は実験デザインではないため、結果の因果性の解釈には注意が必要である。
⑥デノスマブコホートにおける実際のイベント数は少なく（表2および補足表19）、平均追跡期間はわずか2年であったため、長期的なベネフィットと離脱効果は、実際のデータがさらに入手可能になるにつれて評価される必要がある。糖尿病患者を対象としたデノスマブの介入試験はまだ行われていないため、本研究は仮説の創出であり、ランダム化比較試験を行う動機付けとなるものと考えられる。
※Supplemental
https://www.bmj.com/content/bmj/suppl/2023/04/18/bmj-2022-073435.DC1/lyuh073435.ww.pdf

【開催日】2023年8月9日（水）

-文献名-
Niklas Worm Andersson. Safety of BA.4-5 or BA.1 bivalent mRNA booster vaccines: nationwide cohort study. BMJ. 2023-075015 on 25 July 2023

-要約-
Introduction：
2022年初秋に、ファイザーBioNTechワクチンコミナティ（BNT162b２、オリジナル株およびオミクロン変異体BA.4-5およびBA.1）、モデルナワクチンスパイクバックス（mRNA-1273、オリジナルおよびBA.1）のいずれかを使用した二価mRNAブースター投与が認可された。これらの二価オミクロンを適応させたmRNA 追加免疫ワクチンは、（元の）一価の最初の追加免疫（つまり、3回目のワクチン投与）の有無にかかわらず、一次ワクチン接種シリーズの完了後の単一の追加免疫として推奨されている。
デンマークでは、2022年9月15日に二価mRNAブースターの展開が開始され、50歳以上のすべての成人と重症の新型コロナウイルス感染症のリスクが高いと考えられる成人に推奨され、提供された。デンマークでは 3 回目の投与 (つまり、1 回目の追加免疫) のワクチン接種率が高いため (対象集団の >90%)、二価 mRNA追加免疫は主に 4 回目の投与 (つまり、2 回目の追加免疫) として投与されている。
適応された二価mRNA追加免疫ワクチンの安全性評価は、主に利用可能な事前承認臨床試験、一価mRNAワクチンの市販後安全性データ、二価 mRNA ワクチンの免疫原性と反応原性に関する臨床データに基づいている。米国疾病管理予防センター(CDC)からの最近の報告の 1 つは、v-safe および二価ワクチンのワクチン有害事象報告システムを通じて初期に報告された安全性所見(主に反応原性に関連する)に関するものとなっている。BA.4-5を含むブースター（3回以上の用量）は、一価ワクチンブースターで以前に観察されたものと類似していた。それにより、二価 mRNA ワクチンに関連する有害事象の潜在的なリスクについて適切に情報を提供するデータが保証されている。
全国コホート研究で、4回目の接種として二価mRNA追加免疫ワクチンを使用したワクチン接種と27件の有害事象のリスクとの関連を調査した。

Method：
デザイン：全国コホート研究（デンマーク）。
参加者：2021年1月1日から2022年12月10日までの期間中に3回のcovid-19ワクチン接種を受けた50歳以上の成人2,225,567人
主要アウトカム測定：二価オミクロン対応mRNA追加免疫ワクチンを4回目の投与としてワクチン接種した後の28日間の主要リスク期間における27の異なる有害事象による来院率を、3回目または4回目以降のワクチン接種から29日目以降の参照期間率と比較した。

Results：
成人1,740,417人（平均年齢67.8歳、標準偏差10.7歳）が4回目の接種として二価mRNAワクチンを受けた。二価mRNAワクチンによる4回目のワクチン接種は、28日以内の27件の有害転帰のいずれの統計的に有意な増加率とも関連しなかった（例:
虚血性心臓イベントの発生率比0.95、95％信頼区間0.87～1.04。比較された28日間と参照期間中で、それぞれ672対9,992のイベント）、年齢、性別、ワクチンの種類に従って分析された場合、または代替の分析アプローチを使用した場合。ただし、事後分析では心筋炎のシグナルが検出されました（女性参加者では統計的に有意）が、結果はまれであり、所見は少数の症例に基づいていた。脳梗塞のリスクは認められなかった（発生率比 0.95、95%信頼区間 0.87～1.05、644対9687）。

図1：研究デザインの概要。主なリスク期間は、4回目のワクチン接種として2価のcovid-19 mRNA追加接種後0日から28日。総参照期間は、3回目の投与後29日以上（4回目の投与の前日まで（つまり、0日から1日を引いた日））および4回目の投与（2回目の追加免疫）から構成された。

図2：2022年9月15日から2022年12月10日までの50歳以上のデンマーク人成人に対する4回目の接種として2価オミクロン適mRNA追加免疫ワクチンを接種してから28日以内の有害事象のリスク。

図3：2022年9月15日から2022年12月10日までの50歳以上のデンマーク人成人を対象とした、2価オミクロン適応mRNA追加免疫ワクチンの4回目接種後28日以内の有害事象のリスクを性別別に示した。

図4：2022年9月15日から2022年12月10日までの50歳以上のデンマーク人成人を対象とした、2価オミクロン適応mRNA追加免疫ワクチンの4回目接種後28日以内の有害事象のリスクを年齢サブグループ別に示した。

図5：2022年9月15日から2022年12月10日までに50歳以上のデンマーク人成人を対象に、2価のオミクロン適応mRNA追加免疫ワクチンを4回目として接種してから28日以内の有害事象のリスク（ワクチンの種類別）。

Discussion：
全国コホート分析において、デンマークの50歳以上の成人1,740,417人を対象に、4回目の接種として受けた二価オミクロン適応mRNA追加免疫ワクチンに関連する27件の有害事象の発生率を評価した。4回目の投与として二価mRNA追加免疫ワクチン接種後の有害事象のリスク増加についての裏付けは見つからなかった。
本研究の限界の1つは、比較した期間間の有害事象の確認における差異を排除できないことである。4回目のワクチン接種後28日間の割合をワクチン接種後29日目からの参照期間の割合と比較するという我々のデザインの積極的な比較特性により、ワクチン接種中の割合との比較とは対照的に、ワクチン接種を受けていない期間の転帰の確認における差異が軽減される可能性がある。しかし、確証バイアスを完全に排除することはできない。具体的には、ワクチン接種から長時間経過した基準期間と比較して、4回目のワクチン接種後の数週間で既知の有害事象（例、心筋炎）に関連する症状に対する意識が増加した。ただし、これにより、観察されたものとは対照的に、結果はリスクの増加に偏ることになる。最後に、評価および実施された分析の広範な結果を考慮すると、複数の検査を考慮していなかったため、偽陽性所見の確率は高かった。ただし、一貫してリスクが増加することは見つからなかった。

結論：
・4回目の接種として二価のオミクロン適応mRNA追加免疫ワクチンを受けた170万人以上の成人を対象としたこのデンマーク全国コホート研究の結果は、ワクチン接種後の重篤な有害事象のリスク増加を裏付けるものではない。
・どの性別、年齢、ワクチンの種類のサブグループでも脳梗塞との関連は認められなかった。
・これらの結果は、二価mRNAワクチンの使用の安全性を裏付けるものです。

【開催日】2023年8月9日（水）