年: 2019年

－文献名－
The effect of anti-dementia drugs on Alzheimer disease-induced　cognitive impairment: A network meta-analysis.
Cui CC 1 , Sun Y, Wang XY, Zhang Y, Xing Y.
Medicine (Baltimore). 2019 Jul;98(27):e16091. doi: 10.1097/MD.0000000000016091.

－要約－
Introduction：
認知機能障害はアルツハイマー病の主症状である。アルツハイマー病治療のための臨床推奨を提供するためにネットワークメタアナリシスを実施して、
アルツハイマー病患者の認知機能障害に対する様々な抗認知症薬の効果を評価した

Method：
関連するランダム化比較試験はPubmed database, Web of Science, Clinical Trials, Embase,
Cohranne library, Chinese National Knowledge Infrastructure database, CBM databases,
Wanfangを介して見つけられた。合計33の論文が集められ、最も早く集められた論文は2017年2月に発刊された。
集められた論文は厳格なinclusion criteriaとexclusion criteriaによって論文の質をスクリーニングされた。
全ての分析は以前に発行された特定されていないデータに基づいている。それゆえ倫理的承認または患者の同意は必要なかった。
MMSEのスコアで33の論文を11の論文とプラセボ以外の12の薬を特色とした軽度の認知機能障害サブグループ、
17の論文とプラセボ以外に15の内服を特色とした中等度の任地機能障害サブグループ、5つの論文とプラセボ以外に３つの内服を特徴とする重度の認知機能障害サブグループに分類した。
Results：
ドネペジル(アリセプト)、ガランタミン（レミニール）、フペルジン（コグニアップ日本では未承認）は軽度の認知機能障害グループにおいて最も高い有効性を示した（それぞれ平均差5.2,2.5および2.4）。
ドネペジル、フペルジン、リバスチグミン（イクセロンパッチ/リバスタッチ）は中等度の認知機能障害グループにおいて最も有意な結果を示した（それぞれ平均差3.8.2.9および3.0）
重度のサブグループではドネペジルは明らかにメマンチンより優れていた。それ故ドネペジルは認知機能の程度に関わらずアルツハイマー病の認知機能障害に対して効果的であることがわかった。
Conclusion：
ネットワークメタアナリシスを用いた臨床的に一般的な抗認知症薬の評価はアルツハイマー病認知機能障害の緩和にコリンエステラーゼ阻害薬、特にドネペジルの有効性を確認した。
したがってこの研究は、アルツハイマー病の認知機能障害に対しての薬物的介入の選択に対して役立つ可能性がある

【開催日】2019年8月7日（水）

－文献名－
Reeve, Joanne. “Interpretive medicine: supporting generalism in a changing primary care world.” Occasional Paper (Royal College of General Practitioners) 88 (2010): 1.

－要約－
患者中心性は総合診療の核となる価値である。それは、個々人の全人的なケアを支援する関係性のプロセスとして定義されている。今日まで、患者アウトカムと患者中心性の関連を示す努力は期待外れに終わっており、一方で現実的というよりは誇張した結果を示すいくつかの研究がある。患者背景の問題は、患者中心の医療面接の質とアウトカムに影響を与える。知識やエビデンスを合理的に活用する事は、最新の診療の視点を明確にし、患者中心性に影響をもたらす。
文献の批判的吟味、自分の実験的研究、診療実践からの振り返りに基づいて、 個別ケアを裏付ける知識の活用の最新モデルに対して、私は批判する。EBMや健康政策への適応を考えるSBM、
は診療経験の上に科学的知識をおく認識論的強調の観点から、最良のエビデンスを明確にする。
これは疾患の客観的な知識、そしてこの知識の確からしさの量的見積もりも含まれる。二次医療（臓器別専門医へ診断や治療のため紹介される患者）を考える際の“議論ある適切さ”に対して、
総合診療への(最新モデルの)応用は、診療で扱っている複雑でダイナミックで不確実な病体験の本質を考えると疑問が呈される。
私は、解釈的医療のモデルにより総合診療が記述されるのが望ましいと提唱する。解釈的医療とは、批判的で思慮深くプロファッショナルである適切な範囲の知識（個別の病体験のダイナミックで共有された探求や解釈に関する）の活用である。そしてこれらは、患者の日常生活を維持するための個人の創造的な能力を支援する。解釈的知識の発生は日々の総合診療の欠かせない一部であるが、その専門性は、うまくいっているか外的に判断できるような適切なフレームワークを持ってこなかった。解釈の質の認識に関連する理論や、質的研究から発生した知識を記述することで、ジェネラリストや解釈的臨床実践から発生した知識の質を評価するフレームワークを提唱する。私は、このモデルを更に発展させる研究の３つの優先順位（個人の創造的能力creative capacityの測定、個人のcreative capacityが上がることでのコミュニティの発展、暗黙知の信頼性の確立）を示す。またそのことで総合診療の規律の重要な要素を強調し維持するであろう。これは地域コミュニティの健康ニーズを促進し、支持する。

【開催日】2019年7月24日（水）

－文献名－
Availability of cookies during an academic course session affects evaluation of　teaching　MEDICAL EDUCATION 2018 52 : 1064–1072

－要約―
背景と目的：
コース終了時の授業評価（SETs：student evaluations of teaching）の結果は、教員の採用や資金配分、カリキュラム変更のための基準として用いられている。しかし、コースの内容やそれが伝わっているのかを正確に測定できているかどうかには疑問がある。内容には関係のない介入としてチョコレートクッキーの提供がSETの結果に影響するかどうかを検討した。

方法：
ドイツのミュンスター大学の救急医学コースでのRCT
118人の医学生（3年生）を20のグループ（最大６人の小グループ）に無作為に割り当て、半分の10のグループにのみセッション中に500gのチョコレートクッキーを提供した。セッションの内容はACSについてのケースディスカッション。授業の内容と教材は両グループで同じとし、授業の終了後に38の質問（教員、コースの内容、学習環境、教材、学生の自己評価など）からなるアンケートで評価した。

講師は同じ内容で担当したことのある経験豊富な二人が選ばれ、これに学生が無作為に割り当てられた。授業は全て14−16時の間に実施。授業開始時に提供し「私はチョコレートビスケットを買ってきました」と言う。みんなが取りやすいようにまず講師が一つ食べて良い、というルールとした。

（参考：カントリーマアムは１個10g 写真はイメージです）

結果：
112人(95%)の回答あり。グループ間の年齢(p=0.173)・性別(p=1.000)・体重(p=0.424)・BMI(p=0.895)に差はなかった。
→クッキーグループは対照グループよりも教員への評価が有意に優れていた。
（113.4±4.9 vs 109.2±7.3; p = 0.001, effect size 0.68）
学生がしたコメントを分析すると、54%のコメントがクッキー関連であった。クッキーグループの学生はコントロールグループと比較して有意に高評価をつけており、コース全体の合計スコアは有意差をもって優れていた。（224.5±12.5 vs 217.2±16.1; p = 0.008, effect size 0.51）。また、サブグループ解析では教師または教材に関する質問項目により良いと評価され有意さがあることが明らかになった（10.1±2.3 vs 8.4±2.8; p = 0.001, effect size 0.66）。

重回帰分析の結果のまとめ：
質問の合計スコアのばらつきがどのくらい各項目（クッキーの有無、教師AorB、性別、BMI、年齢）に影響したかを示している。重回帰モデルは全ての質問において合計スコアの統計的に有意な差を予測した。標準化されていない係数の回帰係数、標準語さ、95％信頼区間を以下に示す。

「クッキーの追加のみ」が評価結果の合計スコアの予測に寄与していると示されている。しかし、クッキーの提供の結果としてのグループの違いは、クッキーのチョコレートの内容かもしれない。チョコレートは血圧にプラスの影響としてだけでなく、体への効果、鎮痛効果、不安減少効果など、感情の変化を生じさせる。過去のRCTでは、口当たりの良いチョコレートの消費後の気分の即時効果を解説されている。

結論：
チョコレートクッキーの提供という単純な介入はコースの評価に大きな影響を与えた。
この影響の大部分がクッキー自体に起因するのか、もっと広い社会変数の相互関係に影響するのかは結論が出ない。
これらの調査結果は、SETの有効性とその利用に関しては疑問が残った。

【開催日】2019年7月24日（水）

-文献名-
I-Min Lee,MBBS,ScD,Eric J. Shiroma,ScD, Masamitsu Kamada,PhD,et al. Association of Step Volume and Intensity With All-Cause Mortality in older Women. JAMA Intern Med.Published online. May 29,2019.

-要約-
Importance：
１日１万歩を目標に歩くことは健康のために必要だと一般に信じられているが、この歩数は科学的な根拠が限られている。さらに、１日あたりの歩行数にかかわらず、歩行強度がより強い方が健康ベネフィットがあるのかどうかも不明である。
Objective：
１日あたりの歩数および歩行強度と全死因死亡率との関係を研究すること
Design, Setting, and Participants：
この前向きコホート研究には、2011年から2015年までの間で７日間、覚醒時間中に加速度計を装着することに同意したWomen’s Health Studyからの18,289人の米国人女性が参加した。17,708人のがデバイスを装着して返却し、17,466のデバイスからデータが正常にダウンロードされた。このうち、１日10時間以上、４日間以上装着した16,741人のデータが解析に供され、2018年から2019年に解析が行なわれた。
Exposures：
1日当たりの歩数といくつかの歩行強度の尺度（１分間ケイデンスピーク、30分ケイデンスピーク、５分間ケイデンス最大、意図的に歩行した40歩/分以上での歩行時時間）
Main Outcome and Measures：全死因死亡率
Results：
・選択基準を満たした16,474人の女性の平均年齢（SD）は72.0歳（5.7）だった。
・平均歩数は5,499歩/日で、時間割合は0歩/分が51.4%、1-39歩/分が45.5%、40歩/分以上（意図的な歩行）が3.1% だった。
・平均4.3年の追跡期間中に、504人が死亡した。
・各四分位における１日あたり歩数の中央値は、2,718 、4,363、5,905、8,442であった。
・交絡因子を調整後、各四分位の全死因死亡率に関連したハザード比（HR）はそれぞれ、1.00（基準）、0.59(95%CI:0.47-0.75)、0.54(95%CI:0.41-0.72)、0.42(95%CI:0.30-0.60)だった（p<0.01）。
・スプライン解析では、約7500歩/日までは１日当たり平均歩数が増えるにつれてHRが減少したが、それ以上では平坦になった。
・歩行強度については、強度が強いほど死亡率が有意に低かったが、１日あたり歩数を調整後は全ての関連が弱められ、ほとんどが有意ではなくなった。
Limitation
この結果が、より活動的でない集団やもっと活動的な集団にも当てはまるかは明らかでない。

 

【開催日】2019年6月12日（水）

-文献名-
James P. Sheppard et al. Benefits and Harms of Antihypertensive Treatment in Low-Risk Patients With Mild Hypertension: JAMA Internal medicine. 2018; 178(12): 1626-1634.
-要約-
◎背景
心血管リスクを低い、軽度の高血圧患者の薬物療法を支持するエビデンスには決定的なものが存在しない。以前の論文は有効性を保証するに至っておらず、ガイドラインでも矛盾が指摘されていた。

◎目的
心血管リスクの低い、軽度の高血圧患者における降圧治療が、死亡や心血管疾患のリスクを下げるかを確認すること。

◎研究デザイン
後ろ向きコホート研究。1998年1月から2015年9月までの間に、未治療の軽度の高血圧(未治療下で140-159/90-99mmHg)を有する18歳から74歳までの患者が対象。既に心血管リスクを有しているものは除外し、途中で関心outcomeを発症したものは除外した。
※ 心血管リスクとは、心血管イベントの既往、左室肥大、心房細動、糖尿病、慢性腎臓病、若年での冠動脈疾患の家族歴、である。
Primary Outcomeは全死亡率、Secondary Outcomeは①心血管イベントによる入院もしくは死亡、②癌による死亡(Negative control)、③有害事象(低血圧、失神、徐脈、電解質異常、転倒、急性腎障害)である。

◎結果
▼ 19143人の治療群と未治療群に分け、追跡期間中央値は5.8年であった。降圧治療と死亡率の間に有意な証拠は診られなかった(HR＝0.88～1.17)。心血管疾患との関連性にも有意差なし(HR＝0.95～1.25)。
一方で、治療群では、低血圧(HR＝1.30-2.20)、失神(HR＝1.10-1.50)、電解質異常(HR＝1.12-2.65)、急性腎障害(HR＝1.00-1.88)のリスクと関連性を有した。
▼ 治療群における年齢、血圧、降圧薬の種類と、死亡率もしくは心血管イベントの発生率には有意差なし。

◎考察
▼ 過去、これらのoutcomeについて、(降圧による)有意な差を見いだせなかったとする研究や、ハイリスク群での研究はあったが、それに答える研究となっている。
▼ 新しいACC/AHAガイドラインにおける、低リスク群の軽症高血圧に対して降圧を促すことで、心血管イベントを減少させうるとするサジェストに異議を唱える結果となった。
▼ また、降圧薬の長期投与が各種の有害事象と関連していることにも言及できた。
▼ 一部有害事象は、電子媒体の不充分な記載によるところもありそうで、例えば入院まで至らなかったり主治医に報告がなされなかったりした転倒のイベントは拾えていない。
▼ 医療機関に報告がなされないようなイベントは患者個人が重要だと認識していなかったり、secondary outcomeは診断バイアスがかかっている可能性もある(治療中の患者は有害事象をより報告しやすくなるなど)。
▼ 残余交絡(residual confounders)に伴い、治療群をよりリスクの高い群とみなした可能性は否定できない
▼ propensity scoreを使用したマッチングを行っており、risk factorの記録の際にバイアスが生じている可能性もある
▼ サブグループ解析において、女性における心血管イベントの発生や、ACEi投与と心血管イベントの発生との間に関連性があるかもしれないと示されているが、重要な交互作用が考慮されていない点には注意が必要。
▼ 追跡期間の中央値が5.8年であり、より長く観察を続けた際に、薬剤投与を続けることの利点が示される可能性はある。

◎結論
測定が不可能な交絡による影響がある可能性を考える必要はあるものの、心血管リスクの低い、軽度の高血圧症の患者における治療を支持する結果は得られず、有害事象のリスクが増加しているという結果を得た。心血管リスクの高い患者で施行された試験の結果を、リスクの低い患者に一般化するガイドラインに従う場合、医師は注意すべきであることを示唆している。

(図1) 患者の特性について

(表2) 結果

(図1) 各群、イベントごとの発生割合

(図2) 有害事象の発生割合

(図3) サブ解析における治療の有効性の評価

【開催日】2019年6月12日（水）

－文献名－
Huma. U. Sheikh. Risk of Stroke Associated With Use of Estrogen Containing Contraceptives in Women With Migraine: A Systematic Review. Headache. 2018 Jan; 58(1): 5-21.
－要約－
Introduction：著者たちがなぜこの研究を行ったのか、これまでに分かっていること、分かっていないことなど前提となった事柄を記載する。
片頭痛は、妊娠可能な年齢の女性が罹患するcommon diseaseの一つである。片頭痛は脳卒中を含む様々な血管疾患のリスク因子と言われており、特に前兆を伴う片頭痛でリスクが高い。先行研究ではエストロゲン含有の経口避妊薬と脳卒中には関連があると報告されているが、経口避妊薬は改良を重ね、エストロゲン含有量もどんどん減ってきている。エストロゲン含有量の少ない現在処方されている経口避妊薬と、脳卒中発生リスクの間には関連があるのだろうか？（→経口避妊薬一覧へ）

Method：どのような方法を用いたのか、特殊な方法であれば適宜解説を入れる。
システマティックレビュー
PubMed、Cochrane Library、およびEMBASEを2016年1月まで検索し、18歳以上の女性を対象とした英語のRCTもしくは観察研究を収集した。介入は経口避妊薬の内服(エストロゲン単剤もしくはエストロゲン・プロゲステロンの合剤)を、アウトカムは虚血性・出血性脳卒中とした。
研究の質はGRADEとNewcastle Ottawaスケールで評価した。

Results：表やグラフがあれば適宜紹介する。
　7本の症例対照研究にて片頭痛を有する女性で経口避妊薬を内服した人うち、虚血性脳卒中を起こした人のORは2.08-16.0と報告されたが、いずれも小規模で信頼区間が広い。
　片頭痛を有する女性における経口避妊薬のエストロゲン含有量と脳卒中リスクについての研究報告はない。（エストロゲン含有量の記載はあるが、関係性は評価されていない）片頭痛と関連なくエストロゲン含有量と脳卒中の関連については、グループ間比較(エストロゲン含有量50μg、30-40、20)において虚血性脳卒中のリスクに容量依存的な変化があると結論づけた研究もあった。
　その他の危険因子として、片頭痛と喫煙と低用量経口避妊薬の組み合わせが相乗効果的に脳卒中リスクを上昇させることがわかった。OR34.4(CI 3.27-361)
前兆の有無での比較については、1884例を集めた研究があり、前兆を伴うものでOR6.1(CI3.1-12.1)、伴わないものでOR1.7(1.09-2.88)という結果であった。

Discussion：今回の研究の限界、残された課題などを記載する。
ほとんどの研究において、片頭痛の診断基準が曖昧であること、前兆のあるなしで層別化していないこと、経口避妊薬の種類やエストロゲン含有量の記載がない(カットオフを50μg以下と記載しているものは多いが、現在処方されている低用量経口避妊薬は30-40μgがほとんど、10-20μgというものもあり、現状にはあまり即していない結果であった)ことがlimitationとしてあげられた。
結論としては、低用量経口避妊薬と脳卒中リスクについては質の高い研究に乏しいことがわかった。前兆のある片頭痛もちの女性の経口避妊薬内服と脳卒中リスクは関連がありそうだが、低用量経口避妊薬でのさらなる研究が必要。喫煙との併用はリスクが倍増するので注意。少なくとも50μg以上の高容量のエストロゲン製剤とは関連がありそうなので、より少ない含有量の経口避妊薬の使用が妥当だろう・・・。

【開催日】2019年6月5日（水）

－文献名－
Yamada S, Kabeya Y, Noto H. Dietary Approaches for Japanese Patients with Diabetes: A Systematic Review. Nutrients 2018; 10(8): 1080.
－要約－
【背景】
食事療法は糖尿病のマネジメントにおいて重要である。米国糖尿病学会（ADA）では地中海食、dietary approaches to stop hypertension（DASH）、ベジタリアン食、糖質制限食などいくつかの食事療法を推奨している一方で、日本糖尿病学会（JDS）では1965年以来、エネルギー制限食のみを推奨している。JDSガイドラインの食事に関する勧告は86の研究に基づいて報告されているが、そのうち83は日本人の2型糖尿病患者を対象にした研究ではなく、残りの3つもエネルギー制限食の有効性を示した研究ではない。
【目的】
日本人糖尿病患者の管理に対するエネルギー制限食（および炭水化物制限食）の影響を解明する。
【方法】
MEDLINE、EMBASE、JAMASのデータベースから検索
除外基準：（1）外国人データ、（2）非糖尿病患者データ、（3）他の食事療法アプローチ、（4）未発表データ（科学会議でのみ発表された要約を含む）、（5）症例シリーズや症例報告など、評価には不適切な研究
Funnel Plotなし（定量的データ分析は実施していない）
Mindsの勧告に従ってバイアスを評価
Yamada S、Kabeya Yのふたりで評価（意見の相違は議論およびNoto Hへの相談で解決）
【結果】
エネルギー制限食の評価：2つのRCTをレビュー（いずれも糖質制限群V.S.エネルギー制限群、nはそれぞれ24、66）
・エネルギー制限群は糖質制限群より6か月後のHbA1c改善において劣っていた。
・片方のRCTではエネルギー制限群の方が糖質制限群よりもエネルギー摂取量が高く、エネルギー制限の正味の影響は評価不能
糖質制限食の評価：3つのRCTをレビュー（上記2つに加えて、糖質制限群V.S.糖質非制限群、n=15）
・糖質制限群は糖質非制限群に比べて持続血糖モニタリング（CGM）における食後血糖の改善に優れていた。
・糖質制限食は、日本人の2型糖尿病患者における限られたエビデンスによって支持される。
【結語】
①日本人糖尿病患者に対する食事療法のエビデンスはほとんどない
②JDSが推奨するエネルギー制限食は科学的根拠に裏付けられていない　→ より大規模な試験が必要
③短期間のアプローチでは、糖質制限食はエネルギー制限食より効果的　→ より洗練された設計の試験が必要

【開催日】2019年6月5日（水）

―文献名―
Rafel Ramos, et al. Statins for primary prevention of cardiovascular events and mortality in old and very old adults with and without type 2 diabetes: retrospective cohort study. BMJ 2018;362:k3359.

―要約―
【背景】
75歳以上の高齢者に対する心血管疾患（CVD）あるいは心血管死の二次予防目的でのスタチン投与は一定確立されている。一方で、75歳以上、とくに85歳以上の高齢者に対する一次予防目的でのスタチン投与はエビデンスが不足している。
【目的】
スタチンが75歳以上の高齢者のCVD発症あるいは全死亡の一次予防に寄与するかどうか評価する。
【方法】
後ろ向きコホート研究
【セッティング】
スペインの大規模データベース「Database of the Catalan primary care system (SIDIAP)」の2006-15年分
【主要アウトカム】
CVD発症と全死亡
【結果】
臨床的にCVDの既往がない46,864名（平均77歳、63％は女性、追跡期間中央値5.6年）が登録された。（Fig.1）
糖尿病がない被検者のスタチン使用によるハザード比は、75-84歳ではCVD発症0.94 (95%CI 0.86-1.04)、全死亡0.98 (0.91-1.05)、85歳以上ではCVD発症0.93 (0.82-1.06)、全死亡率　0.97 (0.90-1.05)だった。糖尿病がある被検者のスタチン使用によるハザード比、75-84歳ではCVD発症0.76 (0.65-0.89)、全死亡0.84 (0.75-0.94)、85歳以上ではCVD発症0.82 (0.53-1.26)、 全死亡1.05 (0.86-1.28)だった。（Table.4）
同様に、年齢によるsplinesを用いた連続スケール効果解析で、糖尿病のない74歳以上の被検者におけるスタチンのCVD発症と全死亡に対する利益欠如を裏付けた。糖尿病がある被検者では、スタチンのCVD発症と全死亡に対する予防効果が示されたが、この効果は85歳以上では実質的に減少し、90歳以上では消失した。（Fig.2）

【開催日】2019年5月22日（水）

―文献名―
Sajeewane Manjula Seales et al.
Sustainable Curriculum to Increase Scholarly Activity in a Family Medicine Residency.
Fam Med. 2019;51(3):271-5.

―要約―
背景と目的
学術活動（以下SA）は,家庭医療の後期研修プログラムのためにACGMEの準拠要件である。しかし専攻医に学術活動に参加させることは困難である。しかし2010年にジャクソンビル海軍病院の家庭医療レジデンシー（NHJ―FMR）は、専攻医のSAのアウトプットを劇的増加させるリサーチカリキュラムを開発した。この研究の目的は,そのアウトプットが経時的に持続可能かどうかを測定することである。
方法
NHJ-FMRプログラムにおける2012~2013の学年から2016~2017の学年(N=185)の間のレジデントのSAについての後ろ向き記録レビューを実施した。リサーチカリキュラムへの以下の介入が2010~2012年度に実施された:
・研究コーディネートの指導医ポスト（FRC）
　→理想的には研究の経験が豊富でリーダシップスキルがある人材だが、我々のFRCは限られた研究経験であり、准教授レベルでFRCのポストは0.1FTEであった。
・SAポイントシステム（Table1参照）
・同僚支援を行う研究コーディネーターのポスト
　→PGY２やPGY３で特に研究への関心が高い人材で、同僚の研究の動機付けやメンタリングを行う役割。
　　彼らは半日の研究日をもつ
・SAのアウトプットは、専攻医の年間のプロジェクトの合計、年間の質プロジェクト(地方会や全国学会での発表もしくはピアレビュー雑誌への投稿)もしくはピアレビューのプロジェクトを計算し、回帰分析とマン・ホイットニーのU検定（ノンパラメトリック検定）を行った。

結果
専攻医一人あたりのプロジェクトの年間件数は、2012~2013年度の0.34件から、2016~2017年度の1.05件に増加した（Fig1）。また専攻医一人あたりの質改善プロジェクトは、統計的に有意な経時変化を示した。（F(1,9)−18.98，P<0.05，R2 of 0.6784:Fig3）介入前の年数と介入後の年数を比較すると、専攻医の平均の質プロジェクトでは統計的有意はなかった(P<005) 結語 このカリキュラムのモデルは、研修プログラムで実施できる学術活動の成果を高めるために独自性かつ信頼性の高い介入を重視している。 毎年の研究コーディネーターの異動にもかかわらず,SAの量と質は5年間で増加している、介入後に増加している。 この研究は専攻医主導の（教育）文化の変化を実証し、他のプログラムへの適応性に関する今後の研究の証拠となる。 ディスカッション ピアレビューのメンターシップは専攻医の文化を変え、研究が修了のためのチェックボックス項目から、それぞれの専攻医にとっての教育的な経験となった。この研究の限界は、記録に基づいているデザインであることと、単一プログラムであること。そして軍隊のプログラムであるが、軍隊であることの特徴はなく、ACGMEに準拠してAMFMの要件を満たす非軍隊のプログラムにも応用しやすい。　

【開催日】2019年5月22日（水）

―文献名―
Thomas A Zelniker, Stephen D Wiviott, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2018 Nov 9.

―要約―
◎背景
SGLT2阻害薬に関しては、2型糖尿病の患者の心血管イベント発生に対するいくつかのランダム化比較試験が行われている。2型糖尿病患者を対象としたSGLT2阻害薬の無作為化対照試験に関して系統的レビュー並びにメタアナリシスを実施した。’18年9月24日までに公開された試験に関し、PubMed及びEmbaseを検索している。有効性の結果は、主要な有害な心血管イベント(心筋梗塞、脳卒中、心血管死)、心血管死もしくは心不全による入院、腎臓病の進行を含んでいる。

◎結果
▼ 3つの試験(① EMPA-REG OUTCOME、② CANVAS program、③ DECLARE-TIMI 58)を対象とした
① Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117–28.
　42カ国、590施設で、18歳以上、BMI≦45kg/㎡、eGFR≧30を満たす患者
② Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644–57
　30カ国で、HbA1c 7.0～10.5%、30歳以上で症状を有する動脈硬化性の心血管疾患を持つか、50歳以上で心血管疾患のリスク因子を2項目以上満たす患者
③ Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2018; published online Nov 10. DOI: 10. 1056/ NEJMoa1812389.
　(対象患者に関する情報を検索できず)

・合わせて34322名の患者(うち60.2%が動脈硬化性の心血管イベントを有している)のデータを収集した。平均年齢は63.5歳、35.1%は女性であった。3342名に有害な心血管イベントを、2028名に心血管死もしくは心不全に因る入院を、766名に腎臓病の進行を認めた。
・主要な有害な心血管イベントを11%減らしたが、その効果は動脈硬化性の心血管疾患を有している患者にのみ有意差がみられ(HR＝0.86(95%CI＝0.80-0.93))、リスクファクターは有するが動脈硬化性の心血管疾患を有しない患者にはみられなかった(HR＝1.00(95%CI＝0.87-1.16))。
・心血管死もしくは心不全に因る入院を23%減らし、それは動脈硬化性の心血管疾患を有しているか否かに関わらず同様の効果がみられた。
・心筋梗塞のリスクを11%下げ、心血管死は16%下げるとするデータは得られたが、高い異質性がある(I2＝79.9%)。
・脳梗塞のリスク低下には寄与しない(HR＝0.97(95%CI＝0.86-1.10))。
・腎臓病の進行、末期腎不全、腎死のリスクを45%減らし、それは動脈硬化性の心血管疾患を有しているか否かに関わらず同様の効果がみられた。動脈硬化性の心血管疾患を有する患者ではHR＝0.56(95%CI＝0.47-0.67)、リスクファクターのみを有する患者ではHR＝0.54(95%CI＝0.42-0.71)。
・SGLT2阻害薬の効果の大きさは基準の腎機能によって変わり、より深刻な腎機能を有している患者では、心不全に因る入院を大きく減らす一方、腎臓病の進行を抑える効果はより小さくなる。eGFR＜60の群では心不全による入院は40%減少させるも、腎臓病の進行抑制は33%にとどまった。一方eGFR＞90の群では心不全による入院は12%の減少にとどまるが、腎臓病の進行抑制は56%に達した。
・SGLT2阻害薬は全原因死を15%減少させるとする結果は出たが、異質性が高い(I2＝75.2%)。動脈硬化性の心血管疾患を有する患者ではHR＝0.83(95%CI＝0.75-0.92)、リスクファクターのみを有する患者ではHR＝0.90(95%CI＝0.77-1.05)であった。同様に、心不全の既往を有する患者ではHR＝0.80(95%CI＝0.67-0.95)、心不全の既往を有しない患者ではHR＝0.88(95%CI＝0.80-0.97)であった。
・肢切断や骨折のリスク増加は1本の試験のみで示されているが、いずれについても異質性がある。糖尿病性ケトアシドーシスのリスク増加に関しては、プラセボに較べてSGLT2阻害薬がHR＝2.20であったが、イベントの発生率自体は1未満/1000人年と低い。

◎考察
・SGLT2阻害薬は、心不全による入院や、腎臓病の進行に対する相対的なリスク軽減に大きな影響を与えることが判明した。一方で、臨床的な効果は、使用する患者の特性に依存し、深刻な心血管イベントのリスク軽減は、既に動脈硬化性の心血管疾患を有している患者のみに明らかで、動脈硬化性の心血管疾患を持たない患者群に対しては効果は認められなかった。ただし、心不全に因る入院に関しては、動脈硬化性の心血管疾患の有無や心不全の既往の有無に関わらず明らかかつ同等の効果がある。腎臓病の進行に関しても、より悪い水準の腎機能を有する患者にSGLT2阻害薬を使う方が、腎機能の悪化への効果が少ないが、心不全による入院の減少に大きく寄与する結果となった。
・概して、SGLT2阻害薬は、真菌性の生殖器感染のリスクを上昇させることを除いては、忍容性が高く、一般的に安全な薬だと捉えられる。糖尿病性ケトアシドーシスのリスクを上げうるが、その割合は極めて低く、充分な患者教育と注意を払うことでリスクを下げることができる。脳卒中に対する安全警告があったが、現時点でのメタアナリシスではそのリスクは示されなかったし、肢切断や骨折に関しては1つの試験でしかリスク上昇は認められなかった。
・今回の研究の限界として、個々の特定のデータというよりは、むしろ研究レベルでのデータの集合を用いたこと、対象とする患者の基準が、検討した研究間でわずかながら異なること、さらに動脈硬化性の心血管疾患や心不全の既往がその患者にあるか否かは、研究者側の報告によっており、一部の患者はこれらの疾患の明確な診断を受けていない可能性があることが挙げられる。

◎結論
・動脈硬化性の心血管疾患や、心不全既往の有無に関わらず、2型糖尿病患者にはSGLT2阻害薬を考慮して良いと思われる。

※資料一覧

3つの臨床試験の詳細。使用されているSGLT2阻害薬は、それぞれエンパグリフロジン(ジャディアンス®)、カナグリフロジン(カナグル®)、ダパグリフロジン(フォシーガ®)。

(図1) 心筋梗塞、脳梗塞、心血管死に関するメタアナリシス。

(図2) 心不全に因る入院及び心血管死に関して、動脈硬化性の心血管疾患を持つか、
リスクファクターのみにとどまるかの観点から検討したメタアナリシス。

(図3) 心不全に因る入院及び心血管死に関して、心不全既往の有無で検討したメタアナリシス。

(図4) 腎機能の悪化、末期腎不全、腎死に関して、動脈硬化性の心血管疾患の有無の観点から
検討したメタアナリシス

(図5) (A)腎機能低下、末期腎不全、腎死について、(B)心不全に因る入院について、
(C)大きな心血管イベントについて、それぞれ腎機能の観点から検討したメタアナリシス

【開催日】2019年3月20日（水）