カテゴリー: 臓器別の問題

―文献名―
Wilson ME, et al. Association of Home Noninvasive Positive Pressure Ventilation With Clinical Outcomes in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2020 Feb 4;323(5):455-465.

―要約―
Introduction
COPD患者の急性増悪時における高CO2血症・急性呼吸不全に対してのNIPPVの院内使用についてはエビデンスが確立している（COPD急性増悪による急性呼吸不全の患者において、院内NIPPVは、死亡率の低下、気管挿管の減少、入院期間の短縮、合併症の減少に関連していることがわかっている。）しかし、慢性COPDと高CO2血症における在宅NIPPVとその転帰との関連は不明である。
COPD および高CO2血症の患者において、bilevel positive airway pressure （BPAP）およびnoninvasive home mechanical ventilator （非侵襲的HMV）による在宅 NIPPV と臨床転帰および有害事象との関連を評価した。

※呼吸機器の定義に関しては、eTable2参照
BPAP装置は通常、圧換気を行うが、換気モードやモニタリング機能が追加されている場合がある。HMVは、Pressure control換気、Volume control換気などが可能であり、通常は気管切開した患者に使用されるが、NIPPVでも使用できる。BPAP装置と比較して、追加の換気モード、モニタリング、制御機能、および安全装置、アラーム、バックアップ電源の機能を備えている。

Method
1995年1月1日から2019年11月6日までに発表された英語の論文をMEDLINE、EMBASE、SCOPUS、Cochrane Central Registrar of Controlled Trials、Cochrane Database of Systematic Reviews、National Guideline Clearinghouse、Scopusで検索した。
在宅NIPPVを1か月以上使用した高CO2血症を伴うCOPDの成人を登録した無作為化臨床試験（RCT）および比較観察研究を対象とした。
データの抽出は独立した 2 人のレビュアーが行った。バイアスについてはRCT については Cochrane Collaboration の risk of bias tool を用いて評価し、非ランダム化研究については Newcastle-Ottawa Scale の選択項目を用いて評価した。
主要評価項目は、最長追跡期間における死亡率、全原因による入院、挿管の必要性、および QOL とした。副次評価項目は、呼吸器疾患による入院、救急外来受診、集中治療室（ICU）への入室、COPDの増悪、日常生活動作、呼吸困難、睡眠の質、運動耐容能、有害事象とした。

Results
21件のRCTと12件の観察研究の合計51085名の患者（平均年齢65.7歳、女性43％）が対象となった。
死亡者は434名、挿管を行った患者は27名であった。

BPAPと装置なしの比較

死亡リスクを有意に低下させた。
2.31% vs 28.57%、RD-5.53％[95％CI; -10.29％～-0.76％]、OR0.66 [95％ CI; 0.51〜0.87]、P=0.003
全原因による入院患者を優位に減らした。
39.74％ vs 75.00％、RD-35.26％[95％ CI; -49.39％〜-21.12％]、OR0.22[95％ CI; 0.11〜0.43]、P<0.001
挿管の必要性を優位に減らした。
5.34％ vs 14.71％、RD-8.02％[95％CI; -14.77％〜-1.28％] OR0.34[95％ CI; 0.14〜0.83]、P=0.02
QOLには有意な差は見られなかった。

非侵襲的HMVと装置なしの比較

死亡リスクに有意差はなかった。
21.84％ vs 34.09％、RD-11.99％[95％ CI; -24.77％～0.79％]、OR0.56[95％ CI; 0.29-1.08]、 P=0.49

有害事象

NIPPVを使用した場合と装置を使用しない場合と比較して、有意差はなかった。重篤な副作用はほとんどなく、0.24/人で非重篤な副作用が出現、多くは皮膚症状(顔面発疹や鼻潰瘍)、眼症状、鼻症状だった。

Discussion
COPD と高CO2血症の患者を対象としたこのメタアナリシスでは、家庭用 BPAP は装置を使用しない場合と比較して、死亡率、全原因による入院、挿管のリスクを低下させたが、QOL には有意な差はなかった。非侵襲的HMVは装置を使用しない場合と比較して、入院リスクの低下と有意に関連していたが、死亡リスクには有意差がなかった。
しかし、エビデンスの質は低～中程度で、QOLに関するエビデンスは不十分であり、いくつかのアウトカムの分析は少数の研究に基づいていた。
装置の種類、設定、PaCO2減少に伴う調整方法などについては依然として不明。一部の研究では、より高強度のNIPPVや、追加のモードや機能を備えた装置で転帰の改善が確認されているが、装置のモードを比較した他の研究では転帰の違いは確認されていない。また、どのPaCO2閾値でNIPPVを開始すべきか、閾値が低くても臨床的に有意な効果があるかどうかも不明なままである。現在のガイドライン、推奨事項、実施方法は様々である。

※日本のガイドラインについては下図参照

NIPPVを受けた患者の顔面発疹や粘膜乾燥などの非重篤な有害事象の発生率は25％近くに及んだが、重篤な有害事象はまれであり、発生率はNIPPVを使用した群と使用していない群とで有意差はなかった。

【開催日】2021年6月9日（水）

－文献名－
P. Kirchhof, A.J. Camm, A. Goette．Early Rhythm-Control Therapy in Patients with Atrial Fibrillation．N Engl J Med. 2020 Oct 1;383(14):1305-1316.

－要約－
背景　心房細動の患者は心血管系合併症のリスクが高い．過去にリズムコントロールとレートコントロールで予後に差がないという報告があるが，発症早期にリズムコントロールを行うことで心血管リスクを軽減できるかどうかは不明である．アブレーションも含めたリズムコントロール戦略が早期Af診療のアウトカムを改善させるか調べる．
デザイン RCT．非盲検化試験．多施設（欧州11カ国，135施設）．2011年〜2016年．ITT解析．
ドイツの教育研究省による資金提供．
対象者　2789例．≧18歳の発症早期（初回診断から≦12カ月）の心房細動患者で，①TIA/脳卒中の既往があるか，②＞75歳の者か，③以下の条件*のうち2つ以上に該当する者。年齢＞65歳，女性，心不全，高血圧，糖尿病，重症冠動脈疾患，慢性腎臓病（GFR15〜59），左室肥大（拡張期中隔壁幅> 15mm），末梢動脈疾患．
介入 現行のガイドラインが推奨する治療（抗凝固薬，レートコントロール）および合併する心血管疾患に対する治療を受けたうえで，早期のリズムコントロール（洞調律維持療法）群（1395例）または標準治療のみの群（1394例）。
早期のリズムコントロール群：抗不整脈薬または心房細動アブレーションによる治療．週に2度また症状発生時は，患者自ら遠隔モニタリングデバイスECGを送信．医療機関がリズムコントロールを調整．
標準治療群：抗凝固薬による治療とレートコントロール（心拍数調節療法）を中心とした治療。これらの治療でも心房細動による症状が生じた場合は，リズムコントロールを実施。
結果
追跡期間中央値5.1年。
有効性が確認されたため，第3回目の中間解析の時点で試験は中止。
（以下，Fig1）
2年後の治療状況は，リズムコントロール群では65.1%が抗不整脈薬継続，標準治療群では14.6%が抗不整脈薬使用．リズムコントロール群でアブレーションを行ったのは19.4％．（フレカイニド（タンボコール®，1c），アミオダロン，ドロネダロン（日本採用なし），プロパフェノン（プロノン®，1c），その他の不整脈薬）

（以下，Table1）
患者背景：平均年齢70.3歳，女性46.4%。
心房細動の診断から登録までの日数：中央値で36日。
登録時の心房細動の状況：初発 37.6%，発作性 35.6%，持続性 26.6%。
登録時の洞調律の割合：54.0%
登録時のCHA2DS2-VASCスコアの平均値：3.4

（以下，Table.2）
プライマリーエンドポイント＝「心疾患や脳卒中による死亡」「心不全や急性冠症候群の悪化による入院」の複合
早期リズムコントロール群249例（3.9/100人・年）　vs. 標準治療群316例（5.0/100人・年）
［ハザード比（HR）0.79; 96%信頼区間（CI）0.66～0.94; P ＝0.005］
内訳のうち，心疾患や脳卒中による死亡をみても有意差あり．

セカンダリーエンドポイント＝1年あたりの入院日数．
群間で有意差なし．
平均値：早期リズムコントール群 5.8日/年 vs. 標準治療群5.1日/年（P ＝0.23）

（以下，Table.3）
安全性の主要アウトカム＝「死亡」「脳卒中」「リズム制御療法に関連した重篤な有害事象」の複合
群間で有意差なし．
早期リズムコントロール群231例（16.6%）vs. 標準治療群223例（16.0%）

＜内訳＞
脳卒中：早期リズムコントロール群2.9% vs. 標準治療群4.4%（P ＝0.03）。
死亡：9.9% vs. 11.8%。
リズムコントロールに関連する重篤な有害イベント：4.9% vs. 1.4%（P ＜0.001）。（5年間）
　→非致死性の心停止，中毒，徐脈，AVブロック，トルサードポワンツ，タンポナーデ，出血など

安全性の副次アウトカム＝2年後の症状，左室機能
両治療群間に有意差は認められなかった。

ディスカッション　
・過去の報告と異なり，今回リズムコントロール群で有意差が出たのは，①カテーテルアブレーション治療群が入っていることや②発症早期の介入をみていることなどが考えうる．
・リズムコントロールによる有害事象は有意に発生したが，その頻度は低い．
・限界は，非盲検化試験であること，フォローアップ期間が短いこと，費用について検討していないこと，などが挙げられる．

結論　早期リズムコントロールは，早期心房細動と心血管疾患を有する患者において，通常のケアに比べて有害な心血管転帰のリスクが低いことと関連していた．

【開催日】2021年2月3日（水）

-文献名-
“Reducing the Risk of Diagnostic Error in the COVID-19 Era” J Hosp Med. 2020 Jun;15(6):363-366.

-要約-
背景【担当者注】
“診断エラー”は, 「患者の健康問題について正確で適時な解釈がなされないこと，もしくは，その説明が患者になされないこと」と定義される.（Improving Diagnosis in Health Care. National Academies Press. 2015.）
下記の3つの分類が存在, 併存する.（Arch Intern Med. 2005;1493-9.）
【①診断の見逃し, ②診断の間違い, ③診断の遅れ】
原因は, 個人の資質の問題（知識不足, 技術不足）ではなく, 「ヒューリスティクス, 認知バイアス」, 「システムの問題」であることが多い. 参考資料https://www.igaku-shoin.co.jp/paper/series/182
<論文要旨>
COVID-19のパンデミックは, 診断エラーを高める可能性がある.疾患自体が新しく, 臨床知識やエビデンスが未だ発展途上であることや, 逼迫する医療体制などの状況による, 医療者のストレス, 疲労, 燃え尽きが背景にある.本稿では, COVID-19時代に懸念される診断エラーの新しい類型を提案する.これらのエラーは, システムに基づくものと認知的なものの両方の起源を持つ.いくつかのエラーは, パンデミックに特有のものもある.本研究は, 8つの診断エラーの概要と対策を提示する.

予測される診断エラーの種類（Table, 表）
“古典的”: COVID-19の検査が実施できなかったり, 偽陰性の結果によって診断が困難になる.
“変則的”: 非典型的な, 呼吸器症状を呈さない患者がいる. COVID-19の診断を困難になる可能性がある.
“アンカリング”: 細菌性肺炎などで呼吸器症状のある患者を、COVID-19と誤診する.十分な検査が行われていない場合に起こりえる.
“二次的”: COVID-19患者の続発症を見逃す可能性がある.例えば, COVID-19患者の増悪する呼吸不全の背景に, 凝固障害による肺塞栓症が新規発症している可能性があるが, 原因検索を行わず, COVID-19による肺機能障害として対処される可能性がある.知見が不十分な状況で, この診断エラーは増加する.
“急性に生じる巻き添え”: 新たな急性症状を呈した患者は, 感染リスクを理由に急性期医療の受診を控えることがある.急性心筋梗塞や脳卒中の患者が受診せず診断が遅延することが懸念される.
“慢性に生じる巻き添え”: 定期受診や待機的処置が延期, 自己中断された場合に, 重要な疾患の診断に遅れが生じる可能性がある.
“ひずみ”: 切迫した医療体制によりCOVID-19以外の診断が, 影響を受ける可能性がある.外科医, 小児科医, 放射線科医らが, 急性期医療に「再配置」される.新しい役割を担う臨床医が, 慣れない状況や疾患の症状に直面したときにこの診断エラーは増加する.これまでの経験が豊富であっても, 新しい役割でのスキルや経験が不十分であったり, 指導を求めることに抵抗感を抱くことがある.
“予想外の診断エラー”: 個人用防護具PPEや遠隔医療技術などを使用して患者の診療に当たることが増えている.これは医師と患者の双方にとって未経験なことであり, “予想外”の診断エラーを引き起こす可能性がある.遠隔医療や接触機会の制限の状況では、熟練の臨床医でも病歴聴取, 身体診察能力が低下する可能性がある.

診断エラーに対する戦略
<テクノロジーによる支援>
テクノロジーは, 新たなリスクに対処するためのプログラムやプロトコル作成, 実装に役立つ.例えば, 感染流行状況の把握、重症化リスクの予測アルゴリズムや, 医療機関同士の患者搬送プロトコル, 電子カルテデータから潜在的なリスクを割り出し待機的処置の日程調整を自動で行うプログラムなどが考案されている.
<業務フローとコミュニケーションの最適化>
対面での接触が限られている場合でも, 診療の工夫（例：患者へのiPadの提供, ジェスチャーなどの非言語コミュニケーション）を行うことで, 患者や家族と包括的な話し合いを持つことができる.慣れていない分野に再配置された医師は“バディシステム”を利用し, 経験豊富な臨床医とペアを組むことができ, 助けを求めやすくなる.
<“人”に焦点を当てた介入>
一人での診療に慣れている医師もいるが, 今は「診断ハドル（訳者注 huddle: アメリカンフットボールで, 次のプレーを決めるフィールド内での作戦会議.）」を導入する時期であり, 異常や困難な症例について議論したり, 何か見逃していないかどうかを判断したりするべきである.
患者にデジタルツールを使った自己診断を奨励することに加えて, 急性心筋梗塞や脳卒中などの特定の重要な疾患については, 公衆衛生当局やメディアの助けを借りて医療支援を求めるよう一般市民に助言することも望ましい.
<組織, 所属機関での戦略>
スタッフの心理的安全性に配慮した組織環境、安全戦略を確保しなければならない.
リーダーは, チームの行動指針や規範について明確に伝える.
認知バイアスにつながる疲労, ストレス, 不安を最小限に抑えるために, ピアサポート, カウンセリング, 勤務時間調整,他の支援を実施する.院内外で, 診断上の課題, 最新の情報を継続的に共有し, 改善すべきである.
<国家レベルでの対応>
アクセス性, 正確性, 検査の性能に関する課題は, 国レベルで対処されるべきである.診断パフォーマンスとアウトカムをモニターし, COVID-19の診断エラーが異なる人口統計にどのように影響するかを評価するために, 標準化された測定基準が開発されるべきである.

結論
臨床医は患者の診断と治療に最善を尽くすように, 認知とシステムに基づいた診療を提供しなければならない.診断エラーと対策を共有し診療システムの再設計と強化を行うことで, 予防可能な診断エラーを防ぐべきである.

表. COVID-19 パンデミックで予想される診断エラー（原表を基に担当者作成）

【開催日】2021年1月13日（水）

－文献名－
K.Okumura. Low-Dose Edoxaban in Very Elderly Patients with Atrial Fibrillation. NEJM. 2020; Oct 29; 383(18): 1735-1745.

－要約－
Introduction：
年齢とともに心房細動は増加し、年齢と心房細動はいずれも脳梗塞のリスクである。心房細動患者の脳梗塞予防ガイドラインでは、高齢者であっても抗凝固療法が推奨されるが、超高齢者には腎機能障害・過去の出血歴・過去の転倒歴・ポリファーマシー・フレイルなどの出血リスクを鑑みて、処方をためらう医師が多い。高齢化に伴い、ハイリスク・超高齢者の抗凝固療法のエビデンスが必要である。
　低用量エドキサバン（15-30mg）は脳梗塞予防には用量不足として認可外ではあるが、出血のハイリスク群である超高齢者にとっては有益であるかもしれない。
Method：
　今回のELDERCARE-AF試験は、非弁膜症性心房細動を有し、脳卒中予防に承認されている用量での経口抗凝固療法が適当ではないと判断された超高齢（80 歳以上）の日本人患者を対象に、エドキサバン15mgの1日1回投与とプラセボ投与とを比較する第3相多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照イベント主導型試験（主要評価項目の発現が定められた定数に達するまで継続する試験）である。COIとして第一三共からの資金提供あり。
Patient：80歳以上の非弁膜症性心房細動を有し、CHADs2スコアは２点以上。CCr15-30、出血の既往、BW45kg以下、NSAIDs内服中、抗血小板薬内服といった理由から抗凝固療法を見送られている。
Intervention：エドキサバン15mg内服
Comparison：プラセボ
Outcome：4-48週目までは4週毎、以降は8週毎にフォローアップを行い、有効性として脳卒中または全身性塞栓症の発症、安全性として国際血栓止血学会（ISTH）の定義による大出血の発症を評価した。
Results：
2016年8月〜2019年11月に164の施設、1086名がエントリーし、984名がエドキサバン15 mg/日の投与を受ける群（492例）とプラセボ投与を受ける群（492例）に1:1の割合で無作為に割り付けられた。除外された102名は20名が同意撤回、3名が死亡、79例が基準を満たさなかった。平均年齢は86.6（±4.2）歳、平均体重は50.6（±11.0）kg、平均CCr36.3（±14.4）であった。423名が過去に抗凝固療を受けていた。追跡期間は平均466日で、681例が試験を完了、303 例が中止となった。（同意の撤回158例・死亡135例・その他の理由10例）試験を中止した主な理由は出血と関係のない有害事象と試験継続の意志喪失・能力欠如であり、人数は2群で同程度であった。
66例の脳卒中または全身性塞栓症から59例が主要有効性評価項目として認定され、エドキサバン群で15例（2.3%/人年、プラセボ群で44例（6.7%/人年）であった。（ハザード比0.34, 95%CI 0.19～0.61, P＜0.001）サブグループ解析でも概ね同様の結果であったが、NSAIDs内服群のみ結果のばらつきがあった。
安全性の評価としては、22例の大出血イベントがあり、エドキサバン群で20例（3.3%/人年）、プラセボ群で１1例（1.8%/人年）であった。（ハザード比1.87, 95%CI 0.90～3.89，P＝0.09）消化管出血に限ると、イベント発生数はエドキサバン群のほうがプラセボ群よりも多い結果となった。全死因死亡に大きな群間差はなかった。（エドキサバン群9.9%, プラセボ群10.2%，ハザード比0.97，95%CI 0.69～1.36）
Discussion：
　本試験はENGAGE AF-TIMI48試験のデータをもとにエドキサバンを15mgに減量して使用した。
脳卒中と出血の両方のリスクが高い超高齢者に対する確立された標準治療はなく、対照としてプラセボを使用した。先行研究ではアスピリンは心房細動の患者の脳卒中の予防に効果がなく、脳卒中のリスクが高い患者には推奨されなかったため、比較対照薬として抗血小板薬を使用しなかった。
先行研究で腎機能障害があり(CCr15-30)エドキサバン15mgを投与された人と、腎機能障害がなくエドキサバン30-60mgを投与された人の血中濃度は類似しており、今回の試験と先行研究での有効性・安全性の結果が同様であった一因かもしれない。
Limitation：
　脱落患者が多かったが、出血に関連した同意取り下げは6名のみであり、多くは出血とは関係のない有害事象が理由となった。
　日本人（東アジア人）は他の人種と比較して脳卒中や全身性血栓症の発生率が高く、出血の発生率も高いため、他の集団で適応できない可能性がある。

【開催日】2020年12月9日（水）

－文献名－
The CODA Collaborative. A Randomized Trial Comparing Antibiotics with Appendectomy for Appendicitis. The New England Journal of Medicine 2020; 383:1907-1919

－要約－
INTRODUCTION
虫垂切除術は，60年以上前に代替療法として抗菌薬療法の成功が報告されていたにもかかわらず，長い間虫垂炎の標準治療だった．成人における虫垂炎に対する抗菌薬療法のいくつかのランダム化試験が行われているが，重要なサブグループ（特に合併症のリスクを高めるかもしれない虫垂石を伴う症例）の除外，小さなサンプルサイズ，および一般集団への適用性に関する疑問が，この治療法の使用を制限している．2014年には，米国の虫垂炎患者の95％以上が虫垂切除術を受けた．しかし，2019年の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックに伴い，医療システムや米国外科学会などの専門団体は，虫垂炎の治療における抗菌薬の役割など，ケア提供の多くの側面の再検討を提案している．そこで，成人の虫垂炎に対する抗菌薬療法と虫垂切除術を比較するために，この比較試験（CODA）を行った．当初，参加者全員が少なくとも1年間のフォローアップを受けた後に結果を報告する予定だったが，虫垂炎の管理に関するCOVID-19関連の懸念を考慮して，ランダム化後の最初の90日間に基づいて結果を記述する．

METHODS
米国の25のセンターで虫垂炎患者を対象に，抗菌薬療法（10日間コース）と虫垂切除術を比較する実用的，非盲検，非劣性，ランダム化試験を実施した．一次アウトカムは，ヨーロッパのQOL-5次元（EQ-5D）質問票で評価した30日間の健康状態で行った（スコアは0～1の範囲で，スコアが高いほど健康状態が良好であることを示し，非劣性マージンは0.05ポイントとした）．二次アウトカムには，抗菌薬群の虫垂切除術と90日間の合併症が含まれていた．その解析は，虫垂石の有無に応じて定義されたサブグループで事前に定義された．

RESULTS
合計で1,552人の成人（虫垂石を伴う414人）が，ランダム化された．776人は抗菌薬の投与を受け（47％はインデックス治療のために入院しなかった），776人は虫垂切除術を受けるように割り当てられた（96％は腹腔鏡下手術を受けた）．抗菌薬は，30日間のEQ-5Dスコアに基づいて虫垂切除術に劣っていなかった（平均差，0.01ポイント；95％信頼区間[CI]，-0.001〜0.03）．抗菌薬群では，虫垂切除術を受けた人の41％と虫垂切除術のない人の25％を含めて，29％が90日までに虫垂切除術を受けていた．合併症は虫垂切除群よりも抗菌薬群でより一般的だった（100人の参加者あたり8.1対3.5;レート比2.28; 95％CI，1.30～3.98）; 抗菌薬群のより高い割合は，虫垂石のある人（参加者100人あたり20.2対3.6;レート比5.69; 95％CI，2.11〜15.38），虫垂石のない人（3.7対3.5人100人の参加者;レート比1.05; 95％CI，0.45～2.43）に起因する可能性がある．重篤な有害事象の発生率は，抗菌薬群の参加者100人あたり4.0，虫垂切除群の参加者100人あたり3.0だった（発生率比1.29; 95％CI 0.67〜2.50）．

DISCUSSION
30日でのEQ-5Dスコアは，虫垂炎治療に反応する全体的な健康状態の検証済みの尺度であり，主要な結果として選択された．虫垂切除からの回復には典型的な期間と考えられる．
別の関連する結果は，虫垂切除術を受けていない患者の悪性腫瘍を見逃す可能性が挙げられる．ほとんどすべての参加者がCT検査を受け，腫瘍性病変を示唆する所見がある参加者は除外されたが，9つの虫垂切除標本で悪性腫瘍が同定された．注目すべきことに抗菌薬群の参加者の間で発見された悪性腫瘍は少なく，早期発見が患者の転帰に影響を及ぼしたかどうかは不明である．
　今回のCODA試験の幅広い選択基準は，過去の最大のランダム化試験であるAPPAC試験（合計530人の参加者）との結果の違いを部分的に説明できるかもしれない．APPAC試験では，抗菌薬群の虫垂切除術の発生率は，90日で16%，1年で27%，5年で39%だった．虫垂切除術の術中に穿孔が認められた患者の割合は，APPAC試験では2%未満であり，CODA試験では，虫垂切除群で16%だった．CODA試験で特定された穿孔率は，虫垂炎の疫学研究で報告された割合と一致する．APPAC試験では開腹手術のみであったが，CODA試験は，ほとんど腹腔鏡下手術であったことから，APPAC試験でより入院期間が長かったことを説明していると考えられる．
5件のランダム化試験の最近のメタ解析では，虫垂切除術よりも抗菌薬治療の方が，合併症の発生率が低く，障害期間が短いことが示されている．
　今回の試験の限界としては，90日間の追跡データしか含まれていないため，再発と長期的な合併症を過小評価していることである．また，無作為化に同意した患者が約30%であり，センター間でその割合が異なり，選択バイアスをもたらした可能性がある．今回の試験は盲検化されておらず，抗菌薬群の治療レジメンは指定されていなかったことから，いくつかの結果に影響を及ぼした可能性もある．虫垂切除群の一部の患者は手術を拒否し，抗菌薬群の一部はプロトコルで指定された手術基準を満たさずに虫垂切除術を受けた．地域や患者の特性により予想される交絡を考慮して，外来または入院治療による結果を評価しなかった．そして，虫垂石の有無によるサブグループを定義したが，これらのサブグループで観察された結果は，少ないサンプル数の個別の合併症を考慮する必要がある．
　今回の試験で，虫垂炎に対する抗菌薬治療は，少なくとも短期的には，一般的な健康状態の標準化された測定の結果に基づき，虫垂切除術に劣っていないこと示した．

【開催日】2020年12月2日（水）

－文献名－
Jason A. Trubiano, et al. Development and validation of a penicillin allergy clinical decision rule. JAMA Internal Medicine. 2020;180(5):745-752.

－要約－
■Importance：
ペニシリンアレルギーは、患者、抗菌薬管理プログラムおよび医療サービスにとって重要な問題である。専門家によるペニシリン皮膚検査を必要としない低リスクのペニシリンアレルギーを特定するために、妥当性を評価されたclinical decision ruleが求められている。

■Objective：
患者から報告されたペニシリンアレルギーのpoint of care リスク評価を可能にするペニシリンアレルギーのclinical decision ruleを開発、検証する。

■Design, setting, and participants：
　この研究では、オーストラリアのメルボルンにある2つの三次医療機関（Austin Health and Peter MacCallum Cancer Centre）からの622人の患者（多施設、前向き、抗菌薬アレルギーテストが行われたコホート）が参加して、ペニシリンアレルギー decision ruleの開発と内的妥当性の評価を行った。ロジスティック解析・変数減少法を使用してペニシリンアレルギーテストの陽性結果を予測する臨床変数を含むモデルを導き出した。最終モデルの内的妥当性の評価には、Bootstrapped sample（※1）と係数から導出されたモデルスコアリングを使用した。外的妥当性の評価は、オーストラリアのシドニーとパース、テネシー州のナッシュビルからの945人の患者（後向き、抗菌薬アレルギーテストが行われたコホート）で実施された。ペニシリンアレルギーを報告した患者は、皮膚プリックテスト、皮内テスト、パッチテストと経口チャレンジ（直接または皮膚テスト後）を組み合わせたアレルギーテストを受けた。データは2008年6月26日から2019年6月3日まで収集され、2019年1月9日から12日まで分析が行われた。
※1：母集団となるデータがある時に、母集団から重複を許してランダムにいくらかデータを取り出して再標本化する手法。予測モデルの生成に使われる。

■Main outcomes and measures：
　Primary outcomeは、外来または入院患者のペニシリンアレルギーテスト陽性という結果。

■Results：
　モデルの開発および内的妥当性の評価に用いられたコホート622人（女性367人（59%）、年齢中央値60歳（四部位範囲48-71歳））、外的妥当性の評価に用いられたコホート945人（女性662人（70.1%）、年齢中央値55歳（四部位範囲38-68歳））から、多変量解析によりペニシリンアレルギーテスト陽性に関連する4つの特徴は、PEN-FAST（penicillin allergy, five or fewer years ago, anaphylaxis/angioedema, severe cutaneous adverse reaction(SCAR), and treatment required for allergy episode）という略語にまとめられた。大基準（major criteria）には、5年以内に発生したアレルギーイベント（2点）、アナフィラキシー/血管浮腫もしくはSCAR（2点）が、小基準（minor criterion）にはアレルギーに治療を要したというエピソード（1点）が含まれた。内的妥当性の評価では、AUC 0.805（※2）、minimal mean optimism（※3） 0.003だった。ペニシリンアレルギー低リスクの分類には、PEN-FAST 3点以下がカットオフと設定されました。この場合、460人の患者のうち17人（3.7%）のみがアレルギーテスト陽性となり、陰性予測値は96.3%（95%CI、94.1%-97.8%）だった。また、外的妥当性の評価でも同様の結果が得られました。
※2：AUCの診断精度の目安 0.7-0.8 fair, 0.8-0.9 good, 0.9-1.0 excellent
※3：optimismとは、モデルの予測精度の過大評価のバイアス

■Conclusion and relevance：
この研究で、PEN-FASTは、正式なアレルギーテストを必要としない低リスクのペニシリンアレルギーを正確に特定できる簡便な基準であることと証明された。3点未満のPEN-FASTスコアは高い陰性予測値を有するという結果から、臨床医にとって、あるいは抗菌薬管理プログラムにおいて、ペニシリンアレルギー低リスクをpoint of careで特定するために役立つということが示唆された。

■Limitation：
・非ペニシリンβ-ラクタム系抗菌薬アレルギー、静脈内投与でのみ起こるペニシリンアレルギーが除外されている
・SCARのようなアレルギー表現型を持つ患者が少ない
・予測モデルの生成に際して、入院患者の割合が多かった
・成人患者のみしか適用できない
・ペニシリンアレルギーとアレルギー表現型の有病率が変化する可能性が高い、民族による違いの検証はネクストステップ

【開催日】2020年11月4日（水）