【EBMの学び】膀胱炎に抗菌薬を投与するvsしない

STEP1 臨床患者に即したPI(E)CO
【評価を行った日付】
 2016年9月4日
【臨床状況のサマリー】
 60歳女性
 転居に伴い当院を利用し始めた。
 膀胱炎の既往多数。前医で処方されたLVFXを有症状時に頓服していた。
 下腹部痛、残尿感、頻尿があり、LVFX内服したが改善しない。
 経過中の発熱なし。院内の尿検査では細菌尿、膿尿みとめており、膀胱炎と診断される。尿培養からはE.coli(R to LVFX)が検出された。CCL内服で治癒したが、膀胱炎を繰り返す既往があり、抗生剤を持っていないと心配と話している。
 患者に説明をするうえで、「膀胱炎は抗生剤がなくても治癒する」は本当か、を調べたい。

  P;膀胱炎の女性
  I(E);抗生剤を使用する
  C;抗生剤を使用しない
  O;治療成績に差がない

STEP2 検索して見つけた文献の名前
【見つけた論文】
検索したエンジン;NEJMのClinical practiceからの孫引き
見つけた論文;T C M Christiaens. Randomised controlled trial of furantoin versus placebo in the treatment of uncomplicated urinary tract infection in adult women; British Journal of General Practice. 2002 Sep; 52(482): 729–734.

STEP3;論文の評価
STEP3-1.論文のPECOは患者のPECOと合致するか?

 P;単純性の下部尿路感染症を疑う症状(急性排尿障害、頻尿、尿意切迫)と膿尿をみとめる15-54歳の非妊娠女性
 I(E);ニトロフラントイン(日本未発売)100mg 4T4x 3日間
 C;プラセボ 4T4x 3日間
 O;症状と細菌尿の消失・改善
 →患者のPECOと (合致する ・ 多少異なるがOK ・ 大きく異なるため不適切)

STEP3-2 論文の研究デザインの評価;内的妥当性の評価
①研究方法がRCTになっているか?隠蔽化と盲検化はされているか?
 →ランダム割り付けが ( されている ・  されていない )
 →隠蔽化が      ( されている ・  されていない ・ 記載なし )
 →盲検化が      ( されている ・  されていない )
 実際のTableで介入群と対照群は同じような集団になっているか?
  →( なっている ・ なっていない ・ 記載なし )
② 解析方法はITT(intention to treat)か?
 →ITTが ( されている ・ されていない )

STEP3-3 論文で見いだされた結果の評価
Outcomeについて、以下の値を確認する
【① 治療効果の有無; P値を確認する】
佐野先生図①
佐野先生図②

【②治療効果の大きさ;比の指標と差の指標を確認する】
●RR(あるいはHR・OR)を確認する
 <table1>
  Day3 RR1.35, Day7 RR1.7
 <table3>
  Day3 bacteriology: RR3.89, symptom: RR1.54
  Day7 bacteriology: RR1.5, symptom: RR1.78
●ARRとNNTを計算する
 <table1>
  Day3 ARR0.175 NNT5.7,
  Day7 ARR 0.31 NNT3.2
 <table3>
  Day3 bacteriology: ARR0.535 NNT1.9, symptom: ARR0.28 NNT3.5
  Day7 bacteriology: ARR0.256 NNT4, symptom: ARR0.24 NNT4

【③治療効果のゆらぎ;信頼区間を確認する】
 ①参照

STEP4 患者への適用
【①エビデンスの視点】
●論文の患者と、目の前の患者が、結果が適用できないほど異なっていないか?
 年齢は60歳であり、研究対象である15歳〜54歳からは外れる。除外基準である発熱や、既知の腎臓・尿路疾患はない。糖尿病を含めた易感染性疾患はない。今回の膀胱炎はCCL内服で治癒しており、次回の膀胱炎は「再発」になるかどうかはまだ不明である。産婦人科疾患の検索はされてない。
また、ニトロフラントインは本邦では発売されていないが、海外では膀胱炎の第一選択薬にもなっており、一般的な抗生剤治療と考える。

●内的妥当性の問題点は?(STEP3の結果のサマリー)
 研究はランダム化、隠蔽化、盲検化されているが、割付された2群間の特徴についての比較はなされていない。
 本研究の着目すべき点は、P<0.05と有意差をもって示されたのは臨床学的UTIの7日目の症状改善と、細菌学的UTIの3日後の細菌尿の消失だけであることだ。NNTはいずれも一桁ではあるが、プラセボ群であっても症状や細菌尿の改善症例があることがわかった。

【②臨床セッティングの視点】
●治療そのものは忠実に実行可能か?
 無治療で経過を見ることは、患者の医療機関へのアクセスの良さを考えれば可能だが、明らかな有意差がないだけで抗生剤治療群の方が症状の改善・細菌尿の改善の全てにおいて勝っていた。自然治癒することがある、というのは情報提供にはなるが、強く勧められるものではないと考える。
 生活指導としては、本研究では、「水分をしっかりとること」を両群で行っており、実行可能と考える。

●重要なアウトカムはコストや害を含めて全て評価されたか?
 3日間の観察機関の中で、プラセボ群で腎盂腎炎を疑われた人が1人、症状悪化が5人。7日間の観察機関の中で 5人の症状悪化がいた。経過が横ばいでだけでなく、増悪する可能性があることも考慮するべきである。また、抗生剤の副反応に関しての評価はなかった。

【③使う者の経験の視点】
●これまでのその治療に対する経験はどうか?
 外来で経過観察を勧めたことはないが、「経過観察したけど治らないから受診した」「実際に治った経験がある」という患者には会ったことがある。

●自分の熟達度から実行は可能だろうか?
 耐性菌の問題、抗生剤へのアレルギーなどの問題など、経過観察の適応となる症例は限られそうだ。

【④患者の考え・嗜好の視点】
●illness/contextの観点からは治療は行うべきか?あるいはillness/contextを更に確認するべきか?
 患者は抗生剤の頓服で膀胱刺激症状(おそらく膀胱炎)の治療をしてきた経験がある。膀胱炎の診断は患者の主観でも十分であると言われているが、本患者は抗生剤の内服方法への教育も必要であり、自宅に置き薬として抗生剤を常備することは望ましくない。
 しかし、情報提供として、臨床学的にも細菌学的にもUTIの症状変化は3日目までの抗生剤の優位性はないということから、頓服で自宅に薬がなくても、受診できるときに受診する、という方針をお勧めできるかもしれない。

【開催日】
2016年9月14日(水)

ニキビの最新ガイドライン(カナダ)

-文献名-
Y Asai MD MSc, A Baibergenova MD PhD, et al. Management of acne: Canadian clinical practice guideline. Canadian Medical Association Journal. 2016, 188(2) : 118-126

-要約-
Introduction
・ニキビは12-24歳の85%が経験する
・精神的ストレスや瘢痕をもたらしQOLを低下させる恐れがある
・ニキビの性状は複数の段階に分けられる(Figure 1)
・前回のカナダのガイドラインは2000年のもの
 →エビデンスに従った新しい指針が必要
・3つのカテゴリーに関して記載していく
 A:comedonal acne(面皰)
  - closed comedones(閉鎖面皰):白色
  - open comedones(開放面皰):grey–white
   毛孔の完全/部分閉塞と皮脂の貯留による
 B・C:mild­to­moderate papulopustular acne(炎症性座瘡)
    表層の炎症が見られる
 D・E:severe acne
   膿疱や結節を伴い、深く組織障害を起こす
   レアなタイプ:conglobate acne(集簇性座瘡)
松島先生図①

<GLの対象でないもの>
neonatal, infantile and late­onset acne; acne fulminans; acne inversa (hidradenitis suppurativa); and acne variants such as gram­negative folliculitis, rosacea, demodicidosis, pustular vasculitis, mechanical acne, oil or tar acne, and chloracne.

・European evidence-based guideline for the treatment of acne (2012)(ES3)に内容を合わせるようにしている
 ※2016も出ているようですが有料

Method
・Guideline panel composition
 運営委員会(C.L. and J. Tan)が選抜 他には地域の代表や疫学と皮膚科のエキスパート(Y.A. and A.B.)も
・Guideline development
 AGREE IIに準拠 適応についてはADAPTE frameworkに従う
 2007〜2013年のシステマティックレビューの中から5つ選抜(ES3とマレーシアのは質が高い)
 2010.3〜2013.3の文献を検索した 出版前に追加で2015.7までの文献を調べた
 クライテリアに合致したものを2人のレビューアー(Y.A. and A.B.)が評価
 Grade A, B, Cに評価しエビデンスレベル1-4を決めた
 出てきた推奨をパネルディスカッションした
 blinded online Delphi processで決定
・Stakeholder review
・Mitigation of competing interests
 Valeant, Galderma, Cipher, Bayer and Mylanの援助あり
 バイアスを受けないよう工夫した

Recommendations
・アルゴリズム(Figure 2)を掲載
・full guidelineはAppendix 4参照
・面皰のみに関するエビデンスはなかったため、軽症の炎症性座瘡の結果を元にしている

◎comedonal acne
外用薬が基本
・レチノイド(一般名 アダパレン,商品名ディフェリンゲル)
  ・benzoyl peroxide(BPO):過酸化ベンゾイル(商品名: ベピオゲル)
 ※カナダではOCTとして販売
・レチノイド+BPOまたはクリンダマイシン

乾燥肌や刺激に弱い肌にはクリームやローションを
脂っぽい肌にはゲルを

効果不良の場合、女性では経口避妊薬の併用も検討する
松島先生図②

松島先生図③

◎mild­to­moderate papulopustular acne(限局性)
・BPO単独
・レチノイド
・併用

◎severe acne
・経口抗菌薬の併用
 テトラサイクリンorドキシサイクリンを推奨
 ミノサイクリンはdrug-induced lupusやhepatitisのリスクが上がる
 ただし耐性菌の誘導には気をつけなければならない
・女性の場合は経口避妊薬の併用も検討
・経口イソトレチノイン(日本では未承認)
 催奇形性があるので避妊を!

Implementation
5年以内に改定する予定

Gaps in knowledge
・体幹の座瘡への有効性のエビデンスがない
・minimal effect sizeがはっきりしない
・座瘡の重症度の国際的標準が決まっていない
・QOL低下に対する補助療法(心理療法など)の知見がない
・耐性菌を防ぐために抗菌薬内服期間をどれくらいにすればいいのか決まっていない
・よく使われている治療(erythromycin–tretinoin、spironolactone、isotretinoin)の効果

Conclusion
早期発見、早期治療により、瘢痕などの後遺症を防げる。

【開催日】
 2016年9月7日(水)

LDLは空腹時採血でとる必要がない

-文献名-
Børge G. Nordestgaard. Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points—a joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. European Heart Journal (2016) 37, 1944–1958

-要約-
【目的】
 空腹時脂質データよりも随時脂質データの臨床への影響の批判的評価と、空腹時と随時脂質データ異常値の検査報告に関するガイダンスの提供のため

【方法・結果】
 空腹時と随時の脂質を比較した多量の観察データは、食後1−6時間で臨床的に重大な変化を認めなかった(TG+26mg/dl, 総Cho-8mg/dl, LDL+8mg/dl,計算で求めたremnant Cho-8mg/dl, 計算で求めたnon-HDL-Cho, HDL, apoproteinA1,apoproteinB, Lipoproteinは差はなし)。更に空腹時と随時で脂質濃度は時間経過に応じて同様に変化し、心血管病の予測は同等であった。患者の脂質検査に対するコンプライアンスを改善するため、TG>440mg/dlを超えることを想定しない限り、随時脂質のデータを使用することを推奨する。随時脂質の異常値の範囲は、TG>175, 総Cho>190, LDL>115,計算で求めたremnant Cho>35, 計算で求めたnon-HDL-Cho>150, HDL<40, apoproteinA1<125,apoproteinB>100, Lipoprotein>50。空腹時脂質の異常値の範囲はTG>150で、生命に危険を及ぼすパニック値は、膵炎のリスクとしてTG>880、ホモ家族性脂質異常症としてLDL>500, ヘテロ家族性脂質異常症としてLDL>190, 高い心血管疾患リスクとしてのLipoprotein>150であった。

【結論】
 私たちは、随時血液(非空腹時)での脂質の血液検査を推奨した。検査室からの報告として望ましい検査値のカットオフ範囲が示された。空腹時脂質と随時脂質は双方が補い合うべきであり、どちらか一方という訳ではない。

佐藤先生図①

佐藤先生図②

【開催日】
 2016年9月7日(水)

脂質測定は空腹時に行うべきか

-文献名-
Fasting time and lipid levels in acommunity-based population A cross-sectionai study. Arch Intern Med. 2012;172(22):1707-1710.

-要約-
【背景】
 現在のガイドラインでは脂質測定は空腹時(最終食事から8時間はあけて)に行うように推奨しているが、最近の研究では非空腹時の脂質は食事の影響はほとんどうけないどころか、随時の方が心血管アウトカムを予測するのではないかと考えられている。この研究の目的は空腹時間と脂質測定値の関係を調査することである。

【方法】
 空腹期間(時間単位)と脂質測定値を含んだ検査値を調査したCross-sectional研究が、2011年中の6ヶ月間に大規模な住民レベルのコホートで行われた。データは、カナダのカルガリーにある人口140万人を包括する検査データセンターで抽出された。
 プライマリアウトカムは、HDLコレステロール値とLDLコレステロール値、総コレステロール、中性脂肪の測定値で空腹後1時間から16時間までが調査された。個別の年齢調整などは行い、それぞれの空腹時間毎に平均脂質測定値が評価され線型モデルを用いて評価した。

【結果】
 合計20万9180人(11万1048人が男性、98132人が女性)が組み入れられた。平均のT-Cho・HDL-Cは空腹時間によっても差はほとんど見られなかった。平均の算出LDL値はグループ間で10%程度異なっており、平均中性脂肪は20%程度の差を認めた。
榎原先生図

【結論】
 住民レベルの横断研究では、空腹時血糖と脂質測定値にはほとんど差は認められなかった。おそらく脂質測定をルーチンで空腹時に行う必要は無いだろう。

-考察とディスカッション-
 脂質検査を空腹で行う必要性については絶食時間に関わらず総コレステロールとHDLに関しては2%未満、LDL値の変化については10%未満、TGの変化については20%未満の範囲ということであった。最近は高脂血症の治療について一次予防の段階で内服治療になることは多くない。一次予防の患者さんに対しては変化率を知った上で大きな差が出るわけでもなさそうなので空腹での採血を推奨しなくてもいいのではないかと感じた。中性脂肪については余程高値でないと介入もしないのでこちらについても空腹である必要はないかと感じた。二次予防患者さんについては、個別の基礎疾患や合併症の交絡を排除しているかは不明であったこともあり、今回の文献だけで二次予防や薬の効果判定のためでの空腹採血を変更するだけの材料にはならないと感じた。

ディスカッション
 ・みなさんは空腹時採血を行っていますか?それはどうしてですか?
 ・この文献を読んで何か行動は変わりますか?

【開催日】
 2016年8日24日(水)

尿管結石に対する薬物的排石促進療法

-文献名-
Robert Pickard et al. Medical expulsive therapy in adults with ureteric colic: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial . Lancet. 2015;386:341-349.

-この文献を選んだ背景-
 尿管結石患者を久しぶりに自分で診る機会があった。
 自然排石を期待する際、本疾患は疼痛が強いため効果が期待される薬剤は極力提案したい。ガイドラインでタムスロシン(ハルナール)やニフェジピン(アダラート)の推奨の記載もあるが、3〜4年ほど前に同薬剤は効果がなかったという論文を読んだ記憶があり、再度確認し直そうと思い選んだ。

-要約-
Introduction
以前のランダム化比較試験のメタ分析ではタムスロシン・ニフェジピンは自然排石の効果を報告していた。小規模・単施設であり、さらに低〜中等度の試験の質であった。また試験デザインのバラつきがあり、評価指標も異なっていた。にも関わらずガイドラインでもこれらの薬剤が推奨されていた。このため、質の高い研究が必要とされており、筆者らが検証した。

Method
多施設(英国の24の病院)、ランダム化、二重盲検、プラセボコントロール、RCT
尿管疝痛を来した18歳〜65歳の、CTで10mm以下の1個の尿管結石を認めた患者。
ランダムにタムスロシン(400μg/日)、ニフェジピン(30mg/日)、およびプラセボに割り当て4週間内服してもらった(排石や処置を要した際にはその時点で中止)。
処置を要さなかった患者の割合で評価。

Result
・2011年1月11日〜2013年12月20日までに1167人が割り付けられ、1136人が分析された(17人:不的確・14人:追跡不能)。Figure 1論文参照
・処置不要であった割合はプラセボ群(379人)の80%に対しタムスロシン群(387人)は81%であった。
 プラセボ群との調整リスク差は1.3%(95%信頼区間-5.7から8.3、P=0.73)だった。
 ニフェジピン群(379人)も80%で、プラセボ群との調整リスク差は0.5%(95%信頼区間-5.6から6.5,P=0.88)であった。
 タムスロシン群とニフェジピン群を合わせてプラセボ群と比較したが、差は有意では無かった(P=0.78)。タムスロシン群とニフェジピン群の
 比較においても、有意差は見られなかった(P=0.77)Table 2
・性差、結石のサイズ、結石の位置によるサブグループ解析も行われたが同様の結果であった。Figure 2
・副次評価項目(鎮痛薬使用日数、排石までの期間)にも有意差なし。Table 3
・重大な副作用ニフェジピン群で「一例は右腰部痛・下痢・嘔吐、一例は不快感・頭痛・胸痛、一例は重度の胸痛・呼吸困難・左腕痛」の
 3例が報告された。またプラセボ群で「頭痛・めまい・ふらつき・慢性腹痛」の一例が報告された。

貴島先生図①

貴島先生図②

貴島先生図③

discussion

今回の結果ではタムスロシンとニフェジピンは排石に対し有効性を示せなかった。
他の試験では石のサイズの下限(3〜5mm)を設定されており、これらの患者群では、薬物的排石促進療法の恩恵を受ける可能性が高い事が考えられる。

-考察とディスカッション-
・ニフェジピンは有効性と副作用の観点から処方しないでよいのでは。
・他の論文では5mm以上の結石に対しタムスロシンの効果を報告しているものもある。今回の副作用との兼ね合いから処方検討してもよいのでは。
 (処方するにしての、そもそも日本ではタムスロシン200μg/日の用量で男性に)
・保存的治療が対応となる尿管結石の患者に対してタムスロシンやニフェジピンを処方していましたか?タムスロシンを処方しているなら
 その対象患者や用量はどうしていますか?
・この結果を受けて、あなたの処方に変化がありますか?

【開催日】
 2016年8月3日(水)

脳卒中2次予防の合剤に対する患者、介護者、総合診療医の考え

-文献名-
James Jamison, Jonathan Graffy, Ricky Mullis, Jonathan Mant, Stephen Sutton
Stroke survivors’, caregivers’, and GPs’ attitudes towards a polypill for the secondary prevention of stroke: a qualitative interview study. BMJ Open 2016 6 : doi: 10.1136/bmjopen-2015-010458

-要約-
Introduction
 脳卒中や一過性脳虚血発作を起こした患者では2次予防が必要となるが、それに必要な薬剤は抗血小板薬、抗凝固薬、高脂血症薬や降圧薬などの複数の薬剤を内服することになる。しかし、エビデンスに基づいたガイドラインが存在しているにも関わらず、その治療は推奨される基準を満たしていないことが多い。そのため、この研究では合剤についての患者、介護者、総合診療医の考えについて調べるために、インタビューを行い、質的に研究することを目的とした。

Method
 東イングランドの5つの診療所で質的インタビュー研究を行った。28名の患者、14名の介護者、5名の総合診療医にインタビューを行い、合剤に対する考えや将来の使用について分析した。

Results
 合剤の利点、合剤への心配、内服のための説明の3つのテーマが同定された。患者は合剤に対して肯定的に捉えており、飲み忘れが減って、治療を中断することが減るのと考えていた。介護者は薬を飲ませることが楽になると感じていた。総合診療医は心血管リスクの高い患者への処方には前向きであった。しかし、合剤に同等の治療効果があるのか、薬剤を組み合わせた時の副作用はどうか、ノンアドヒアランスの結果はどうなるのか、容量を調整する時に融通が利かないのではないか、現在の治療が中断してしまわないか、より広く脳卒中の患者に適応できるのかが懸念材料として出てきた。

Discussion
 サンプルサイズが限られているため、今回の結果が脳卒中患者に広く当てはまるかは不明であり、すべての総合診療医の考えを反映できていない可能性がある。 また、今回出てきたような懸念材料を解決するような研究が期待される。

【開催日】
 2016年6月22日(水)

PPIが高齢者の認知症リスクを上昇させる可能性

-文献名-
Willy Gomm et al. Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of dementia: A Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis. JAMA Neurol. 2016;DOI: 10.1001/jamaneurol.2015.4791.

-要約-
【背景・目的】
 ドイツではPPIの使用量がここ10年で4倍となった。そのうち40-60%が不適切な使用とみなされている。一方で、PPIが認知機能の低下に関連していることを示唆する研究が報告されている。
 先行研究(AgeCoDe研究 約3000人対象)では高齢者においてPPI使用による認知症発症のハザード比はHR1.38[95%CI 1.04-1.83]であった。そこで先行研究の結果を確認するために大規模な前向きコホート研究を実施した。
【方法】
 対象はドイツ最大の健康保険であるAOKの 2004-2011年の診療記録を用い、入院患者と外来患者の診断名とPPI内服歴を調査した。(AOKは全ドイツ人の1/3、高齢者の1/2をカバー)
 PPI内服の定義:各四半期でPPIの処方歴をもって「PPI内服」と定義。最初の18か月の内、すべての四半期で「PPI内服」である患者を「PPI定期内服群」とした。すべての四半期でPPI処方歴がなかった患者を「PPI非内服群」とした。
 先行研究にならい認知症の評価は18か月毎。その時点で認知症と診断されなかった人は引き続き次の18か月も観察対象とした。追跡は2011年末まで行った。
 主要アウトカム:認知症の新規診断として、先行研究から推測される交絡因子(table1参照)はCox回帰モデルにて調整してPPIの使用と認知症の関係を解析した。
島田先生図

【結果】
 対象集団(Figure1)
  ・「PPI定期内服群」は2950人「PPI非内服群」は70729人 (Table1)
  ・PPIのハザード比 1.44(95%CI 1.36-1.52)
島田先生図2
 サブ解析
  オメプラゾール(オメプラール®)   1.51(1.40-4.64)
  パントプラゾール(国内未承認)    1.58(1.40-1.79)
  エソメプラゾール(ネキシウム®)  2.12(1.82-2.47)
【研究の限界】
 ・他の既知の認知症の危険因子(ApoE4や教育レベル)という因子を調整できていない。
 ・認知症の病型を区別していない
【結論】
 PPIの服用回避で認知症発症を抑制するかもしれない。PPIにより脳内アミロイドβが増加したというマウス実験や薬物疫学の一次データの裏付けになるだろう。さらなる検討のためランダム化前向き臨床試験が待たれる。
【参考】「高齢者の安全な薬物治療ガイドライン2015(案)」
 ・STOPP::H2RA(高齢者において認知機能低下、せん妄のリスクあるため可能な限り使用を控える)
 ・START:PPI (GERD/NERDに対して。但し1年以上わたる常用量を越える投与は避ける)

【開催日】
2016年3月16日(水)

「心房細動+安定した冠動脈疾患=抗凝固薬+抗血小板薬」が適切とは限らない

―文献名―
Morten lamberts, et al. Antiplatelet Therapy for Stable Coronary Artery Disease in Atrial Fibrillation Patients Taking an Oral Anticoagulant; A Nationwide Cohort Study. Circulation. 2014;129:1577-1585.

―この文献を選んだ背景―
 プライマリケアのセッティングにおいて、冠動脈ステント後で抗血小板薬内服中の患者を紹介され長期間フォローするケースは比較的多い。さらに、AFを合併した場合には抗凝固薬の適応となり、以前から併用されている場合もあれば、我々が新規導入する場合も少なくない。しかし、高齢・胃潰瘍既往・NSAIDS内服・腎機能障害など他の出血リスクを合併している患者も多く、漫然と抗凝固薬と抗血小板薬を併用することの有用性について疑問を感じていたところ、ある医学雑誌の記事に本問題に関する特集があり元文献を読んでみた。

―要約―
【背景】
 安定した冠動脈疾患(stable CAD:MI発症またはPCI後12ヶ月以上経過)を合併したAF患者に対する適切な抗血栓治療については明らかにされておらず、一般的に抗凝固薬に抗血小板薬1剤が追加される。本研究ではstable CADを合併したAF患者に対して、ビタミンK拮抗薬(VKA:ワルファリン等)に抗血小板薬を追加することの有効性と安全性を調査した。

【方法】
 デンマークの国内データベースを用いた観察研究。2002-2011年の間にstable CADを合併したAF患者8,700人(平均74.2歳/女性38%)を追跡し、心血管イベントと重篤な出血イベントのリスクについて修正Cox回帰モデルを用いて解析した。

【結果】
 平均3.3年間の追跡で、MI/心血管死・血栓塞栓症・入院を要する重篤な出血の発生率はそれぞれ7.2・3.8・4.0(/100人年)だった。VKA単剤と比較し、VKA+アスピリン(HR 1.12[95%CI 0.94-1.34])またはVKA+クロピドグレル(HR 1.53[95%CI 0.93-2.52])のMI/心血管死リスクは同等であった。血栓塞栓症リスクもVKAを含むすべてのレジメンで同等であった。一方で、出血リスクはVKA単剤と比較し、VKA+アスピリン(HR 1.50[95%CI 1.23-1.82])またはVKA+クロピドグレル(HR 1.84[95%CI 1.11-3.06])で増加した。

【結論】
 stable CADを合併したAF患者に対して、VKAに抗血小板薬を追加することは、心血管イベントや血栓塞栓症の再発リスク減少とは関連せず、一方で出血リスクを有意に増加した。

【研究の限界】
 介入研究ではない。ステントの種類に関してはデータの登録がなく不明である。

【参考】
 本研究の結果を受けて、2014年のヨーロッパ心臓病学会ガイドライン(European Heart Journal. 2014;35:3155-3179)では、AF患者がCADを合併(ACS発症またはPCI施行)した場合、CHA2DS2-VASc score(血栓塞栓症リスク)やHAS-BLED score(出血リスク)の値に関わらず、1年間以降は抗凝固薬単剤を推奨している。

―考察とディスカッション―
 欧米での研究ではあるが、日本人は欧米人に比べ一般的に出血リスクが高いことを考えると、同様に1年後以降はVKA単剤でも良いのではと思った。もちろん抗血小板薬中止の際には、患者の個別性を踏まえた丁寧な医学的評価とコミュニケーションが必要である。なお、NOACは本研究で扱われていないため注意を要する。

<ディスカッション>
 ① これまで本問題に対してどのような対応を行ってきましたか?
 ② 本研究の結果を受けて、今後のプラクティスはどのように変わり得るでしょうか?

【開催日】
 2016年2月17日(水)

【EBMの学び】アレンドロンからデノスマブへ

STEP1 臨床患者に即したPI(E)CO
【評価を行った日付】
 2016年2月6日
【臨床状況のサマリー】
 89歳女性。歩行は問題なし。閉経後で、骨粗鬆症に対してビスホスホネート製剤(BP薬)を内服中。しかし認知症が進行しており、内服忘れなどが目立つようになってきた。近所に住む息子さんが早朝と朝食後に薬を運ぶようにしていたが、負担に感じていた。そんな折に、半年に1回の注射製剤(デノスマブ:プラリア®)があると聞いたため調べることとした。カルテでは2014年1月から当院フォロー。当院フォロー後からBP薬内服の記載あり。T-score -6.22。

 P;閉経後のBP薬を使用している女性
 I(E);BP薬からデノスマブへ変更した場合
 C;BP薬のままのときと比べて
 O;骨粗鬆症に関連する骨折の頻度が増えない

STEP2 検索して見つけた文献の名前
【見つけた論文】
Effects of Denosumab on Bone Mineral Density and Bone Turnover in Postmenopausal Women Transitioning From Alendronate Therapy
  1.up to dateで「骨粗鬆症」を検索
  2.「Overview of the management of osteoporosis in postmenopausal women」の「Overview of available therapies」の項目に
    「Denosumab」あり。効果に関しては”Denosumab for osteoporosis”を参照する様に書かれていたのでリンクを参照。
  3.「Efficacy」の「Effect on BMD」に「After Alendronate」の項目あり。参照論文が一つあったのでそれを選択した。

STEP3;論文の評価
STEP3-1.論文のPECOは患者のPECOと合致するか?

 P;アレンドロン酸70mg/wで6か月以上治療している55歳以上の閉経後女性
 I(E);デノスマブ60㎎皮下注+プラセボ内服
 C;プラセボ皮下注+アレンドロン酸継続
 O;12か月後のtotal hip BMDの変化率
 →患者のPECOと (合致する ・ 多少異なるがOK ・ 大きく異なるため不適切)
  P:アレンドロン酸の量が異なる。日本では35mg/wが一般的。年齢について55歳以上は合致するが、Tableを参照すると、89歳という高齢女性は
    組み込まれていない。また全員がカルシウム1000mg/日、最低でもビタミンD400IU/日を内服しているが、これも合致しない。
  I,C:特に異なる点はなし。
  O: 立てていたアウトカムは骨折の頻度であったが、論文ではBMDの変化率であった。これは合致しない。

STEP3-2 論文の研究デザインの評価;内的妥当性の評価
①研究方法がRCTになっているか?隠蔽化と盲検化はされているか?
  →ランダム割り付けが ( されている ・  されていない )
  →隠蔽化が      ( されている ・  されていない )
  →盲検化が      ( されている ・  されていない )
 実際のTableで介入群と対照群は同じような集団になっているか?
  →( なっている ・ なっていない)
   どう異なるか?:介入群の方が、女性の割合が高い
② 解析方法はITT(intention to treat)か?
 →ITTが (されている  ・  されていない)

STEP3-3 論文で見いだされた結果の評価
Outcomeについて、以下の値を確認する
【① 治療効果の有無; P値を確認する】
 T-score変化率はデノスマブで1.90%(95%CI 1.61-2.18%)
 アレンドロン酸で1.05%(95%CI 0.76-1.34%)
 変化率は0.85%(95%CI:0.44-1.25%)

【②治療効果の大きさ;比の指標と差の指標を確認する】
 上記は変化率の計算だったので、絶対値に換算(T-score -4.0とした場合)
  デノスマブ:0.076(0.064-0.087)
  アレンドロン酸:0.042(0.03-0.053)
  変化量は0.034(0.02-0.05)

【③治療効果のゆらぎ;信頼区間を確認する】
 95%CI 0.44-1.25% であり、-0.35%をまたがない。

STEP4 患者への適用
【①論文の患者と、目の前の患者が、結果が適用できないほど異なっていないか?】
 適用すべき患者の年齢と骨密度検査値が論文のPatientとは違う。また、当院では橈骨遠位端でのBMD検査である。カルシウムやビタミンのサプリ内服もしていない。BP薬の内服量も違うということもあり異なる点は多いが、適応不能ではないと判断。
【②治療そのものは忠実に実行可能か?】
 アレンドロン酸よりは実行可能と思われる。保険適応の問題もない。
【③重要なアウトカムはコストや害を含めて全て評価されたか?】
 アレンドロン酸35㎎は安くて314.7円。デノスマブ60㎎は28482円。
 1年が52週とすると、アレンドロン35㎎(16364円)、70㎎(32728円)。
 デノスマブ60㎎は56964円。金額的にはかなり差がある。更にデノスマブは長期予後・副作用が明らかでない。
 副作用は両群間に差はなかった。低カルシウム血症はデノスマブ群で1例見られたが、一時的なものであった。骨折については副作用として何例か報告されているが有意差はなし。
 FRAXを計算し、元々のT-score -6.22で、最大0.087上昇したとすると、Hip fracture 44%→46%になる。
【④患者の考え・嗜好はどうなのか?】
 認知症のため、正確に評価は難しい。今後は施設入所も考えており、皮下注射があることで入所制限がかかる可能性も考慮する必要がある。通院が可能であれば早朝に起きて飲むよりは楽と思われる。患者は認知症のため、朝から薬を持って行っているのは近くに住む息子さんである。早朝と、朝食後の2回に分けて薬を持っていくのは負担になっており、導入は負担の軽減につながると考える。

付記
★FRAX(10年間の骨折発生リスクについて)WHO
転倒による顔面骨折既往歴あり
★アドヒアランスに関する論文
Influence of patient perceptions and preferences for osteoporosis medication on adherence behavior in the Denosumab Adherence Preference Satisfaction study
★8年間の追跡研究
The effect of 8 or 5 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the FREEDOM Extension study.
★非劣性試験と同等性試験について
https://www.igaku-shoin.co.jp/paperDetail.do?id=PA02971_04

【開催日】
2016年2月10日(水)

小児の滲出性中耳炎へ私たちがなにを行えるか?

―文献―
Effect of nasal balloon autoinflation in children with otitis media with effusion in primary care: an open randomized controlled trial. CMAJ. 2015 Jul 27

―要約―
【背景】
 滲出性中耳炎は4-5歳で46%の有病率を有するありふれた疾患であるが、抗生物質や抗ヒスタミン薬を始めとする非手術療法では根拠に基づく治療法はないと言われている。そんななか鼻でバルーンを膨らませる自己耳管通気はプライマリケアで幅広く使われる可能性を秘めているが、その有効性を示す根拠はいくつかの病院セッティングの小さな試験に限られてきた。そこで私たちは、プライマリケアの場面でみつかった小児の滲出性中耳炎に対する自己耳管通気の臨床的有効性についての実用的試験での知見を報告する。

【方法】
 2012年1月~2013年2月までの英国の17のプライマリケアトラストのなか43の総合診療部門で患者を募った。学校に通う4-11歳の子供を適応基準としたうえで、過去3か月の難聴や耳に関連した問題の病歴を聴取し、滲出性中耳炎の確定に耳鏡とティンパノメトリーが実施され、片側ないし両側typeBを滲出性中耳炎と定義した(Table 1)。直近の中耳炎や手術の既往や予定、ラテックスアレルギーや直近の鼻出血を認める場合除外した。
上野先生図3
 介入の性質上、プラセボを用いることは不可能であり自己耳管通気を1日3回に通常ケアを加えた群と通常ケア群に割り付け、1ヵ月後・3ヵ月後にティンパノグラムと耳関連のQOL尺度であるOMQ-14を用いて評価を行った。

【結果】
 1235人の子供が適格基準に当てはまり、320人が無作為割り付けされた。脱落は1ヵ月後で8.4%、3ヵ月後で12.2%と良好に追跡されていた。通常ケア群と比べて、自己耳管通気を受けた子供では鼓膜聴力検査上の改善が多くみられ、1ヵ月後には補正相対リスク比で1.36(95%CI:0.99-1.88)、3ヵ月後で1.37(95%CI:1.03-1.83)となり、NNT=9だった。一つ一つの耳ごとに改善を見た場合は1ヵ月後でも有意な結果となった。3ヵ月後のOMQ-14の研究開始時からの変化の平均も自己耳管通気群でより向上が見られた。通常ケアとの補正変化量は-0.42ポイント(95%CI:-0.63 – -0.22)となった。
 開始1か月で89%の親が「ほとんど使用できた」、もしくは「毎回使用できた」と回答した。副作用には鼻出血の頻度がわずかな違いしかみられなかったが、上気道感染は治療群でより多くみられた(15% v 10%)ただ多くは軽度の熱のでない鼻風邪程度だった。
上野先生図4上野先生図5

【結論】
 この研究で若い学童期の子供の滲出性中耳炎への自己耳管通気はプライマリケアで実用的で、中耳の浸出液を排除し、耳に関連した症状と子供と親のQOLを改善させる有効性が示された。NNT9という数値は滲出性中耳炎治療の現状に利益をもたらす非侵襲的治療の選択肢と考えられ、OMQ-14の中等度の改善は重要で勇気づけられる結果となった。ひろく自己耳管通気が行われることで、現状の決め手に欠ける滲出性中耳炎に立ち向かえる日が来るかもしれない。

―考察とディスカッション―
 室蘭のセッティングでは急性中耳炎の治療に関わる機会は多いものの、症状に乏しく遷延した状態の滲出性中耳炎の診療に関わる機会があまりなかった。論文を読み、耳鼻科通院でなかなかよくならないという話を振り返ると滲出性中耳炎診療の限界と困難さをうかがい知るとともに、プライマリケアから新たなエビデンスを創出しようという気概を感じ、総合診療といいながら滲出性中耳炎を耳鼻科の領域として関わろうとしてこなかった自分に気づくことができた。

ディスカッションポイント
 ①滲出性中耳炎の診療経験とそこで得られた気づきはありましたか?Otoventは使えそうですか?
http://www.amazon.co.jp/%E3%82%A2%E3%82%BA%E3%83%AF%E3%83%B3-AS-ONE-8-1650-01-%E3%83%8E%E3%83%BC%E3%82%BA%E3%83%94%E3%83%BC%E3%82%B9%C3%971%E3%80%81%E3%83%90%E3%83%AB%E3%83%BC%E3%83%B3%C3%975/dp/B005UT1AQY/ref=sr_1_sc_1?ie=UTF8&qid=1448993708&sr=8-1-spell&keywords=otovnet
 ②滲出性中耳炎のように根拠のある治療方針がなく、困った経験はありませんか?

【開催日】
 2016年2月3日(水)

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