カテゴリー: What’s new関連

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
-文献名-
Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA,　et al. N Engl J Med. 2023;389(12):1069-1084. （STEP-HFpEF試験）

-要約-
【Introduction】
・肥満（脂肪組織）がHFpEFの発症や進行に関与している可能性が示唆されている。
・肥満の治療によりHFpEF患者の症状や機能を改善できるかは明らかにされていない。
・セマグルチド（GLP-1作動薬）は大幅な体重減少をもたらすことが示されている。セマグルチド2.4mgの週1回皮下注射により、体重減少のみならず心不全（HFpEF）の症状や身体機能制限が改善できるかを検討した。
・COI：Novo Nordisk社による研究助成（STEP-HFpEF ClinicalTrials.gov）

【Method】
・無作為化ランダム比較試験（二重盲検法）アジア・ヨーロッパ・南北米の13か国96施設（うち83施設）
・対象患者：BMIが30以上のHFpEF（EF 45%以上、NYHA Ⅱ以上）患者529人
（主な除外基準：90日以内の5kg以上の体重変化、糖尿病の既往）
・介入群：週1回セマグルチド皮下注（最初4週間は0.25mg、16週目までに2.4mgへ増量するよう漸増）
・対照群：プラセボ投与
・アウトカム：52週時点での下記エンドポイントの評価
・主要エンドポイント：KCCQ-CSS（0-100点、スコアが高いほど症状・機能制限が少ない）、体重変化
・副次エンドポイント：6分間歩行距離の変化、全死亡、心不全イベント、KCCQ-CSSと6分間歩行距離の
変化の差を含む複合エンドポイント、CRP値の変化
・安全性評価：重篤な、または特に注目すべき有害事象（少なくとも1回投与を受けた患者で解析）

【Results】
・セマグルチド群263人、プラセボ群266人。
→白人が95.8%。中央値：年齢69歳、BMI 37.0、NT-proBNP 450.8pg/mlなど。
・セマグルチド群はプラセボ群と比較して、症状や身体機能制限の減少、運動機能の改善、体重減少が大きかった。
・セマグルチド群35人（13.3%）、プラセボ群71人（26.7%）で重篤な有害事象が報告された。セマグルチドの投与中止に至った有害事象は胃腸障害が多く、プラセボ群の有害事象としては心臓疾患が多かった。
・結果のまとめ（表：田尻作成）

52週までの平均変化(率） セマグルチド群 プラセボ群 群間の推定差（95%信頼区間）
（主）KCCQ-CSS +16.6点 +8.7点 +7.8点（+4.8～+10.9；P<0.001）
（主）体重 -13.3% -2.6% -10.7%（-11.9～-9.4；P<0.001）
6分間歩行距離 +21.5m +1.2m +20.3m（8.6～32.1；p<0.001）
複合エンドポイントの勝利 60.1% 34.9% 勝利比1.72（1.37～2.15；P<0.001）
CRP値 -43.5% -7.3% 治療比0.61（0.51～0.72；p<0.001）

【Discussion】
・セマグルチド群はプラセボ群よりもKCCQ-CSSの平均点を8ポイント近く上昇させたことは極めて大きな差である。
（SGLT-2阻害薬、ARNI、バルサルタン、スピロノラクトンなどの過去研究では0.5～2.3ポイントの差であった）
・セマグルチドは肥満のあるHFpEF患者に対する重要なアプローチとなりうる。またセマグルチドの効果は、単に体重減少のみによるものではなく、他の病態生理的な機序（抗炎症作用など）にもよる可能性が示唆される。
・セマグルチド以外による減量との比較や、HFrEF患者への適用については、追加の試験が必要である。
＜限界＞
・非白人参加者数が少なく、一般化可能性に制限がある。
・臨床的イベント（心不全による入院や緊急受診など）を評価するのに十分な検出力を有さなかった。
・1年間（52週間）以降の効果については確認できていない。
・HbA1c値がフォローされていない（ただし、本研究における効果が血糖値低下によるものとは考えにくい）。
・SGLT2阻害薬を投与されている患者の割合が低い（試験期間と、糖尿病患者を除外するデザインによる）。
考察とディスカッション
肥満症治療ガイドライン2022（http://www.jasso.or.jp/contents/magazine/journal.html
）ではGLP-1製剤の体重減少作用について記載があります。
またセマグルチドについてはオゼンピック®（糖尿病用/皮下注）、リベルサス®（糖尿病用/経口）に加えてウゴービ®（肥満症用/皮下注）が2023年11月に薬価収載されました（週1回製剤、2.4mgキットは10740円）。
本文献は肥満のあるHFpEF患者へのセマグルチドの有用性についての文献でした。循環器界隈でSGLT-2阻害薬の推奨が確立したように、今後はGLP-1製剤についての推奨が出されていくように感じています。

【開催日】2024年2月7日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
-文献名-
American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc. 2023;71(7):2052-2081.

-要約-
高齢者における潜在的不適切処方（Potentially Inappropriate Medication: PIM）に関する米国老年医学会の基準Beers Criteria®は、1991年にカリフォルニア大学ロサンゼルス校の故Mark Beersによって開発され、定期的に更新されている。本基準は、ホスピスや終末期医療を除く、外来、急性期、施設入所などすべてのケア環境における65歳以上の成人に適用されることを意図している。
Beers Criteria®の目的は、
(1)薬剤選択を改善することにより、高齢者が不適切な薬剤（PIMs）にさらされる機会を減らすこと
(2)臨床医と患者を教育すること
(3)高齢者のケアの質、コスト、薬剤使用パターンを評価するツールとして機能すること　である。

潜在的不適切処方は5つに分類される。（Tableは、添付PDF参照して下さい。）
1. 潜在的に不適切と考えられる薬剤（表2）
2. 特定の疾患または症候を有する患者において不適切な可能性のある薬剤（表3）
3. 慎重に使用すべき薬剤（表4）
4. 不適切な可能性のある薬物-薬物相互作用（表5）
5. 腎機能に基づいて投与量を調整すべき薬剤（表6）

Beers Criteria®は国際的に使用することができるが、特に米国での使用を想定して作成されており、特定の国の特定の薬剤については考慮が必要な場合がある。Beers Criteria®は、臨床上の意思決定を共有することに取って代わるのではなく、それを支援する方法として、思慮深く適用されるべきである。
高齢者への処方は、多くの要因、特に高齢者とその家族の嗜好と目標を考慮する複雑な努力であることが多いため、本基準は懲罰的な方法で使用されるものではない。

＜個別の薬剤について特記＞
●非弁膜症性心房細動およびVTEの長期治療におけるダビガトラン（プラザキサ®）の推奨は、アピキサバン（エリキュース®）などの代替薬と比較して、消化管出血および大出血のリスクが高いことを示唆するエビデンスがあるため、依然として「慎重に使用すること」としている。
●SGLT2阻害薬については、泌尿生殖器感染症および糖尿病性ケトアシドーシスのリスクが増加するため、慎重に使用するよう助言する新たな基準が追加され、治療中の早期のモニタリングを推奨している。

＜減処方deprescribing＞
Beers Criteria®に基づく医薬品の処方を成功させるには、臨床医が単に高齢者に服薬中止を指示するだけでは不十分である。コミュニケーションギャップや誤解、患者が服薬中止に消極的で恐怖心を抱くこと、複数の臨床医間の調整、投与量の漸減、離脱症状、薬局への中止指示の伝達などが、起こりうる課題である。

【開催日】2023年10月4日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
-文献名-
Zoe K McQuilten, et al. Effect of Low-Dose Aspirin Versus Placebo on Incidence of Anemia in the Elderly : A Secondary Analysis of the Aspirin in Reducing Events in the Elderly Trial. Ann Intern Med. 2023; 176(7): 913-921.

-要約-
●Introduction
・高齢者の貧血(男性Hb 12.0 g/dl未満、女性Hb 11.0 g/dl未満 (WHOの定義))は重要な健康問題。
・75歳以上の人の貧血の割合：約30%(入院患者例)、約12%(コミュニティベース)。
・高齢者の貧血の原因としては、鉄欠乏・腎性・慢性炎症性が多いが、1/3は原因不明。
・貧血は、機能障害・病的状態・死亡率と関連。ただし因果関係は不明。因果関係があったとして、貧血が健康に及ぼす潜在的な影響が介入可能なものなのかどうかも不明確。

・米国では約50%の高齢者が予防的にアスピリン内服していたが、最近の非推奨に伴い減少中。
・アスピリンの害は大出血、とりわけ消化管出血で、出血イベントは高齢者に多い。
・顕性出血とアスピリンの関係は明らかだが、貧血との関係を研究した報告はほとんどない。
・不顕性出血により鉄欠乏を起こし貧血となる可能性、一方で炎症を抑える機序で貧血に抑制的に働くかも。

・The ASPREE (ASPirin in Reducing Events in the Elderly)試験は、二重盲検、無作為、プラセボ対照試験で、70歳以上(＊米国の黒人・ヒスパニックにおいては65歳以上)の健常者において、アスピリン100 mg内服群がプラセボ群と比較して、無障害生存期間を延長するかどうかを主要評価項目に置いた研究。（＊大田注：結論としては延長させなかった。N Engl J Med 2018; 379(16): 1519-1528.）
・全参加者は毎年Hb値測定し、一部は試験開始時と3年後に生化学採血も実施。
・ASPREE試験のpost hoc解析(事後解析)の
主な目的）健常高齢者において、低用量アスピリンの連日投与が貧血の発症率に及ぼす影響を評価する
副次的目的）Hb値、Fer、鉄欠乏の変化に対するアスピリンの影響を探索する

●Method
・ASPREE試験について
2010年3月～2014年12月　市中在住の19114人組み入れ。オーストラリアのプライマリ・ケア提供者or 米国の臨床試験センターを通じて。＊除外：貧血あり、出血の高リスク群(例：消化性潰瘍既往、食道静脈瘤)、アスピリンを二次予防で使用、他の抗血小板薬や抗凝固薬使用、心血管イベント歴、Af、予後5年以内が想定される疾患併存、認知症。＊NSAIDs使用は必要最小限に限り許可された。
アスピリン群・プラセボ群を1:1に振り分け。年1回受診とカルテレビュー、定期的な電話での確認で補足。年1回採血。

・フェリチン：割付時と、3年後フォロー時の血液検体で可能な範囲で測定。

・アウトカムの定義
プライマリアウトカム：貧血の発症率(男性Hb 12.0 g/dl未満、女性Hb 11.0 g/dl未満 (WHOの定義))。
＊毎年のHb値測定データを利用。
セカンダリエンドポイント：大出血（脳出血、有意な頭蓋外出血(輸血・入院・入院期間延長・手術を要した、死亡につながった)）

・統計学的解析
-鉄欠乏の定義は、Fer <45 µg/Lを採用(米国消化器病学会)
-毎年Hb値測定し、貧血出現までの期間を分析するためにコックス比例ハザードモデルを使用。
-累積発症率の測定にはAalen-Johansen estimatorを使用(Kaplan–Meier estimatorのmulti-state (matrix) version)
-一次解析は調整なし、二次解析では貧血のリスクと関連し得る予後因子で調整(性別、年齢、人種、居住状況、喫煙、アルコール摂取量、eGFR、癌の既往(メラノーマ以外の皮膚腫瘍を除く))、糖尿病、CKD(尿Alb/Cr 30 mg/gCr以上 or eGFR 60未満で定義)、高血圧、NSAIDs使用、PPI使用)。
-ASPREE試験の一次結果では、プラセボ群と比較してアスピリン群では癌罹患およびステージIVの癌による死亡リスクが高かった→貧血リスクに対するアスピリンの効果が癌罹患とは独立しているかどうかを評価するために、試験期間中の癌イベントを競合リスクとして扱う感度分析を行った。
-アスピリンとHb値の経時的変化の関連を調べるために、予後因子で調整した多変量線形混合効果モデルを用いた。
-予後因子が欠損している参加者は、解析から除外した。
-アスピリンとFer値の関係を調べるために、線形回帰モデルを用いた。
-全解析はITTで。統計ソフトはR ver 4.0 or Stata/SE17を用いた。

●Results
・フォローアップ期間の中央値は各グループ、4.7年(四分位範囲(IQR)：3.6-5.7年)。
・各群の特徴：大きな差はない（Table）

各群、平均74歳くらい、オーストラリア在住の白人種が8割強、癌の既往は2割、過去のアスピリン使用歴は1割、CKD 26%、ベースのHb値14.2 g/dl、高血圧74%、NSAIDs使用1割弱、PPI使用24%。

・貧血の発症率：アスピリン群では1000人年あたり51、プラセボ群では1000人年あたり43 と、アスピリン群で有意に高い
・5年以内に貧血を発症する可能性は、アスピリン群で23.5％（95％信頼区間:22.4％-24.6％）、プラセボ群で20.3％（19.3％-21.4％）：HR 1.20 (1.12—1.29) ← 癌の発症に関する感度分析や、貧血リスクを上げる要素について調整後も有意なまま。(Fig. 2)

・Hb値は、アスピリン群で、プラセボ群に比べ5年当たり0.6 g/L低下（0.3-1.0 g/L）。(Fig. 3)
・Fer値は、アスピリン群で、プラセボ群に比べ3年目のFer値が45μg/L未満（31例）および100μg/L未満（32例）である可能性が高かった（それぞれ、465例[13％]対350例[9.8％]、1395例[39％]対1116例[31％]）。(Fig. 4)　（＊大田注：Fer<45が、本研究での鉄欠乏の定義）
・試験期間中、465人（2.6％）が少なくとも1回の大出血を経験した： アスピリン群で273例（3.0％）、プラセボ群で192例（2.1％）であった。

●Discussion
・感度分析により、臨床的に重要な出血イベントの差は、貧血の発生やFer値の減少の全体的な差を説明するものではないことが示された。→アスピリン投与群における貧血リスク増加の原因としては、不顕性出血が考えられる。
・不顕性出血の機序としては、アスピリンによる血小板凝集低下作用のほか、COX-1阻害により消化管のプロスタグランジン産生を抑制し粘膜保護作用が低下することで、不顕性の消化管出血を起こすことが想定される。
・アスピリン内服は通常長期になることから、定期的な採血での貧血の評価が必要となるのではないか。

・本研究の限界
-貧血が年1回のレビューの間に試験外の医師によって発見され治療された可能性があり、貧血発生率の過小評価につながった可能性がある。
-臨床的に重大な出血の定義は、病院での治療例のみを含んでおり、外来で治療した重症の鼻出血のような他の出血事象は考慮していない。
-貧血の原因に関するデータはない。

【開催日】2023年9月6日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
-文献名-
P J.Snelling. Ultrasonography or Radiography for Suspected Pediatric Distal Forearm Fractures. NEJM. 2023; 388;22

-要約-
Introduction
● 小児の骨折で多いのが若木骨折であり、リストスプリントや整復、固定術等の処置が行われる
● Xp検査がルーチンで行われるが、見落としも多く、また、途上国では利用できないことも多い
● そんな中で骨折に対するPoint-of-care エコー(POCUS)の有用性が近年強調されている
● これまでNonrandomized trialで小児の前腕遠位骨折に対するエコーでの診断が正確かつタイムリーで、被爆の点からも有用であることは示されていた
● ただ、これまでは骨折の初期診断におけるエコーの活用が、Xpと比較し、アウトカムとしての腕の運動機能という点で非劣性であるかどうかは検討されていなかった
● 今回、救急の現場での小児・若年者の骨折の初期診断において、中期的な運動機能という観点でエコーがXpと比較して有用であるかについてrandomized trialを実施した結果を報告する

Method
<対象>
● オーストラリアの４施設共同で、open-label, noninferiority, randomized, controlled trialを実施。
● 施設は、large territory の小児病院、大学病院、混合病院が含まれた
● 救急外来を訪れた5~15歳の小児・若年者が対象
● 急性期の、診察上変形が明らかではない、前腕骨単独の外傷で、骨折が疑われ画像検査が必要な患者が含まれた
● 対象者は、1:1でエコー群、Xp群の2群にランダム化割付された

<プロトコル>
エコー群
● トレーニングされ認証を受けた救急部の医療従事者(Ns practitioner, PT, 救急医)によってエコーを実施(A modified six-view forearm ultrasonography protocol)。
● エコーのタイプはポータブルだったり様々
● エコー後には、骨折なし、若木骨折、その他の骨折の３つのタイプに分類され、その他の骨折には更にincomplete(unicortical or bicortical), complete, そしてSalter-Harris骨折(骨端軟骨板(成長板)の骨折)の３つへ分類された
● その他の骨折、に分類された場合には、エコー後にXpも実施、骨折なし・若木骨折に分類された場合には基本的にその後Xp検査は実施されなかった
Xp群
● 二方向撮影され、放射線技師によって撮影され、まずはその場で対応した医師によって読影された。(後日放射線科医によって読影)
● 画像は骨折なし、若木骨折、その他の骨折に分類された。

● 最終診断は小児放射線科医、小児整形外科医、小児科のフェローシップトレーニングを受けた救急医からなる専門家パネルによってなされた。
● Management principlesは両群間で統一され、初期治療はサイト間で標準化された。
● 骨折なしは医師の最良で保存的に加療され、若木骨折はwrist splintでの加療、その他の骨折は必要に応じて外科的な介入(マニピュレーション、手術)もしくはcast immobilizationを受けた。

<アウトカム>
● Primary outocomeはPROMIS(Patient0-Reported Outcomes Measurement Information System) toolをもとにした4週後の腕の運動機能
※PROMIS toolは、5歳から15歳の小児・若年者を対象に、8項目で腕の運動機能をスコアリングするツール、8～40点で、点数が高いほど良い。今回は5点以上の差を優位とした。
● Key secondary outcomeは、初期診断時に若木骨折であった患者(expert panelで確定)の4週後の腕の運動機能
● その他のsecondary outcomとしては、1週・8週後の運動機能、4週・8週後の満足度(5-point Likert scaleで評価)、1,4,8週後の疼痛(6-point Faces Pain Scale-Revised toolで評価)、合併症の頻度、Xp撮影の頻度、救急外来滞在時間を設定
● Primary analysisは線形回帰モデルを用いて分析された

Result
● 2020年9月から2021年11月まで、total 270名がランダム化割付された。135がエコー群、135がXp群へ。Primary outcome dataはエコー群130名、Xp群132名で評価できた
● ベースラインはTable1の通り

● 診断カテゴリー2群間で差はなし
● エコー群のうち40名がXpも実施した
● 救急外来でのマネジメントも2群間で大きな差はないものの、ギプス固定はエコー群でやや少ない(エコー群23%, Xp群32%)

＜Primary outcome＞

● 4週後のPROMIS scoreはエコー、Xp群でそれそれ36.4±5.9, 36.3±5.3点(mean difference, 0.1 point; 95% CI -1.3 to 1.4)
● ITT analysisでも同様の結果

＜Secondary outcome＞

● 1週・8週間後のPROMIS scoreで２群間で有意差なし
● 4週・8週間後の患者もしくはケアギバーの満足度はエコー群で優れる
● エコー群で救急外来滞在時間が短い
● 有害事象の頻度、予約外で(想定外で)救急外来へ帰ってくる割合は2群間で有意差なし

Discussion

● 救急外来での検討であり、施設も大病院に限られているため、今後はプライマリ・ケアのセッティングなどでの検討が臨まれる
● 本研究の限界として、初期診断方法とは別に、その後の治療的介入の違いがプライマリアウトカムに影響を与えることが考えられる。ただし、二群間で診断カテゴリーごとの初期治療等に差は見られなかった
● また、施設が少なく、少数の救急医によってトレーニングされた医療従事者が実施していることも限界の一つ。
● さらに、年齢が5歳から15歳に限定されており、例えば5歳以下で同様の結果かどうかは不明

【開催日】2023年8月2日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
－文献名－
Karam G, et al.Comparison of seven popular structured dietary programmes and risk of mortality and major cardiovascular events in patients at increased cardiovascular risk: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2023;380:e072003.

－要約ー
【Introduction】
世界中で、成人死亡の22％、障害調整生存年の15％が食生活に起因すると推定されている。これが事実であれば、食事は死亡および重大な罹患の主要な原因である。医療者たちは、食事療法が主要な心血管イベントを減少させることを提唱している。これらの食事療法には、総脂肪または飽和脂肪の少ない食事療法（例えば、National Cholesterol Education Programの食事療法）、地中海式食事療法、およびDietary Approaches to Stop Hypertension（DASH）食事療法が含まれる。
食事療法のガイドラインは、多くの食事療法プログラムが主要な心血管イベントのリスクを低下させる可能性があることを示唆しているが、それらは一般的に、代替アウトカム、または非ランダム化試験デザインから得られた確信度の低い、または非常に低いエビデンスに依存している。
無作為化対照試験のペアワイズメタ解析では、いくつかの食事療法および食事療法プログラムが心血管イベントを減少させることが示唆されているが、死亡率への有益な影響は不明である。 現在までのところ、無作為化対照試験を系統的に要約し、構造化された食事療法プログラムが死亡率および主要な心血管イベント（例えば、脳卒中および心筋梗塞）に及ぼす影響を比較したネットワークメタ解析は不足している。ネットワークメタ解析の手法により、直接比較されていない介入を比較するための直接的エビデンス（積極的介入対直接比較）および間接的エビデンス（介入対非積極的対照）の使用が可能となり、より正確な要約推定値を得ることができる。したがって、死亡率および主要な心血管転帰の予防のための構造化された名前付き食事プログラムを比較するために、ランダム化対照試験の系統的レビューおよびネットワークメタ解析を実施した。

【Method】
DATA SOURCE：SAMED (Allied and Complementary Medicine Database), CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials), Embase, Medline, CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature), and ClinicalTrials.gov were searched up to September 2021.

STUDY SELECTION：心血管疾患のリスクが高い患者を対象としたランダム化試験で、
食事プログラムと最小限の介入（例えば、健康的な食事のパンフレットをもとに指導）又は代替プログラムを、少なくとも9ヵ月追跡し死亡率または主要な心血管イベント（脳卒中または非致死的心筋梗塞など）について比較したもの。
食事介入に加えて、食事プログラムには運動、行動支援、薬物治療などの他の二次介入も含まれうる。

OUTCOMES AND MEASURES：全死因死亡率，心血管死亡率，個々の心血管イベント（脳卒中，非致死的心筋梗塞，計画外の心血管インターベンション）。

REVIEW METHODS：2人1組のレビュアーが独立してデータを抽出し、バイアスのリスクを評価した。各結果のエビデンスの確実性を決定するために、頻出主義的アプローチとGRADE（grading of recommendations assessment, development and evaluation）法を用いてランダム効果ネットワークメタ解析を行った。
※ネットワークメタアナリシスhttps://www.jstage.jst.go.jp/article/hct/9/3/9_20-002/_pdf

【Results】
7つの食事プログラム（低脂肪、18試験；地中海、12試験；超低脂肪、6試験；修正脂肪、4試験；低脂肪と低ナトリウムの併用、3試験；Ornish、3試験；Pritikin、1試験）において、35,548人の参加者を対象とした40の適格試験が同定された。
最後に報告された追跡調査において、中程度の確からしさで、地中海食プログラムは最小限の介入よりも　全死亡（5年間の追跡1000人当たりのリスク差は17人減少）、心血管系死亡（1000人当たり13人減少）、脳卒中（1000人当たり7人減少）、非致死的心筋梗塞（1000人当たり17人減少）の予防において優れていることが証明された。
中程度の確実性のエビデンスに基づくと、低脂肪プログラムは、全死因死亡（1,000人当たり9人減少）および非致死的心筋梗塞（1,000人当たり7人減少）の予防において、最小限の介入よりも優れていることが証明された。
両食事プログラムの絶対的効果は高リスク患者ほど顕著であった。死亡率または非致死的心筋梗塞については、地中海料理プログラムと低脂肪食プログラムとの間に説得力のある差はみられなかった。
残りの5つの食事療法プログラムは、通常、低～中程度の確実性のエビデンスに基づく最小限の介入と比較して、一般的にほとんど有益性がなかった。

＜中リスク患者で＞

＜高リスク患者で＞

【Discussion】
主な所見
食事プログラムに関するネットワークメタ解析の結果、死亡アウトカム、非致死的心筋梗塞、脳卒中については、中程度の確実性のエビデンスに基づき、地中海食プログラムが最小限の介入よりも優れていた。低脂肪食プログラムはまた、全死因死亡、非致死的心筋梗塞、および計画外の心血管インターベンションの予防に関して、低～中程度の確実性で最小限の介入よりも優れていた。互いに比較した場合、死亡率または非致死的心筋梗塞の予防において、地中海食プログラムが低脂肪食プログラムより優れているという説得力のあるエビデンスは認められなかった。その他の食事プログラム（超低脂肪、低脂肪と低ナトリウムの併用、修正脂肪、Ornish、Pritikin）は、高リスク患者における脳卒中予防のための低脂肪と低ナトリウムの併用プログラムを除いては、最小限の介入よりも優れているという説得力のある証拠を示さなかった（図1および図2）。

本研究の長所
・主要な心血管イベントの予防のための食事プログラムに関する系統的レビューとネットワークメタ解析を行った。
・中リスクおよび高リスクの心血管患者の各アウトカムに対する各食事プログラムの比較性能の透明で明確なプレゼンテーションを提供した（図1および図2）。特に、我々の結果は、地中海料理と低脂肪の食事プログラムに起因する絶対的なリスク減少（5年間の追跡で1000人当たり9-36件のイベント減少）について、中程度の確実性のエビデンスを確立した。
・データ提示を伴うこれらの所見は、食事療法が望ましいかどうか懐疑的な患者にとって非常に重要である。

本研究の限界
・プロトコルで規定された食事プログラムの分類を修正し、脂肪を30％以下のカロリー摂取量に減らすことを目標とした標準的な低脂肪プログラムと、20％以下のカロリー摂取量を目標としたプログラムを区別した。
・薬物治療や禁煙などの併用療法を伴う食事療法プログラムを組み込んだことで、少なくとも部分的には併用療法による効果があった可能性がある。（いずれの係数も統計的に有意ではないとしている。）
・食事療法プログラムの解析にアドヒアランスを系統的に組み入れることができなかった

ベースラインリスクが高い患者において、地中海食プログラムが低脂肪食プログラムと比較してこれらの心血管アウトカムのそれぞれを減少させることがわかった。しかしながら、我々のネットワークメタ解析に基づくと、これらのアウトカムに関するエビデンスの確実性はそれぞれ、非常に低い、低い、中等度であり、全体として、低脂肪プログラムに対する地中海食の有益性に関する説得力のあるエビデンスはないという結論に至った。中程度の確実性のエビデンスに基づくと、脳卒中の転帰に関しては、低脂肪プログラムよりも地中海食プログラムの方が有益である可能性があることに留意しなければならない。

【開催日】2023年7月5日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。

－文献名－
・Boers M, Hartman L, Opris-Belinski D, et al.
“Low dose, add-on prednisolone in patients with rheumatoid arthritis aged 65+: the pragmatic randomised, double-blind placebo-controlled GLORIA trial.”
・Annals of the Rheumatic Diseases 2022;81:925-936.

－要約－
Background：
RAは炎症性疾患であり、RAそのもの、あるいは治療により合併症を生じる。グルココルチコイドによる治療は1950年より比較的commonに行われているが、そのメリットとデメリットはまだよくわかっていない。多くはステロイドによる副作用の懸念があるが、初期のRAについては合併症が目立たないという報告もある。
多くの研究ではより合併症を経験しやすい高齢者が除外されていたり、PSLの量がバラバラであったりと質の高い研究は行われていない。
そこで、今回は2年の盲検化比較試験（GLORIA）により、高齢者において、5mg/日のPSLを標準治療に加えた効果と安全性について検討する。

Method：
デザイン、セッティング：EUの7カ国、28施設で無作為、二重盲検のRCT。
PSL5mg群とプラセボ群を、過去のPSL使用歴、ベースラインのリウマチ治療、施設によって層別化して1:1に割り付け、経過中の抗リウマチ薬やフレア時の短期間の強化治療などは行った。（はじめの3ヶ月はなるべく抗リウマチ薬は変更しないようにお願いした）

対象患者：65歳以上のRA患者でDAS28 2.6以上(当初は3.2以上　低・中活動性以上)
除外基準；ステロイド治療の禁忌、治療により悪影響があると考えられるコントロール不良の状態。
アウトカム評価：身体検査と定期的な採血を必要とするアウトカムは、ベースライン、3、6、12、18、24ヶ月目に評価した。患者はこれらの時期に転帰を報告し、さらに9、15、21ヶ月目に電話インタビューを行った。画像診断は、ベースラインと24ヵ月目に実施した。
主要アウトカム：有益性の主要評価項目：DAS28（欠測は多重補完）
有害性の主要評価項目：特に注目すべき有害事象（AESI）を1つ以上経験した患者数の合計
AESIには、Good Clinical Practiceの定義に従った重篤なAE（SAE）、以下のものを加えたものを定義とした(Other AESI)。
AESI
1. 治療継続が困難な有害事象
2. 心筋梗塞、脳卒中、PAD
3. 新規発症　（高血圧、糖尿病、感染症、白内障、緑内障）
4. 症状のある骨折

副次アウトカム：手足のレントゲン上の骨破壊、DEXA (complete case)
サンプルサイズ:800人、ベースの有害事象を20%として、27.5%までの上昇を80%検出できる）
　　　　　　　COVIDにより予定より募集が集まらなかったが450人でも問題ないことを別の研究で確認した。
統計解析；R, SPSS 、Excel

Results：
フローチャート
合計451人リクルートし、コンプリートしたのは6割前後ずつ（20%はCOVID関連のアクセスの問題による脱落）

（基本属性）
平均年齢72歳、BMI27。DAS28は高疾患活動性、CCP陽性がPSL群にやや多い。

・有効性の指標（DAS28）

特にはじめの3ヶ月は疾患活動性の低下がPSL群は顕著だった。

SDAI、レスポンス、など全体的にPSL群が良い印象。

・安全性のアウトカム

主に感染症の有害事象は増えている。骨折が全体は増えているが、SAEは少ない。

Discussion：今回の研究の限界、残された課題などを記載する。
治療の最適化が可能な標準治療を受けた 65 歳以上の RA 患者において、低用量プレドニゾロン の追加投与は、疾患活動性と損傷の進行に長期的に有益な効果を示した。しかし、その代償として、少なくとも1つのAESIを有する患者数が11％増加した。そのほとんどが、感染症であった。
バイオを使用している患者は比較的諸外国と比べて少ない地域でもあり(20%)、バイオと併用した場合の再燃予防、感染症のリスクについては不明である。
長所はサンプルサイズ、高齢者をターゲットとしたこと、詳細な有害事象の記録である。
短所はモデル的に過小評価するデザインだったこと、プラセボが判別不能になっていたかどうか、短期のフォローアップなのでより長期の有害事象については不明なことである。
ガイドラインでは、短期のPSLの使用を推奨している一方で、実際には長期的に低容量のPSLがプラクティスとしてされている。今回の結果であれば、適切なモニタリング、有害作用（特に感染症や骨量減少）の予防と治療を行えば、このレベルで漸増すれば、疾患活動性を最適に抑制することが可能である。
結論として、低用量プレドニゾロンの追加投与は、最適な治療を受けている高齢のRA患者において、有益性と有害性のバランスが良好であり、長期的に効果が期待できる。

【開催日】2023年3月1日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
―文献名―
Isla S Mackenzie, Amy Rogers, Neil R Poulter,et al.Cardiovascular outcomes in adults with hypertension with evening versus morning dosing of usual antihypertensives in the UK (TIME study): a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint clinical trial.Lancet.2022;400:1417-1425.

―要約-
【背景】降圧薬を夜に内服することは、朝に内服するよりも良好な転帰をもたらす可能性が研究で示唆されている。TIME(Treatment in Morning versus Evening)試験は、高血圧患者において、通常の降圧薬を夜に内服することが朝に内服することと比較して主要な心血管疾患の転帰を改善するかどうかの検討を目的とした。
【方法】TIME試験は英国で行われた前向き実用的分散型並行群間試験で、少なくとも1種類の降圧剤を服用している高血圧の成人（18歳以上）を対象に行われた。対象者は、制限、層別化、最小化なしに、通常のすべての降圧剤を朝（6:00～10:00）または夜（20:00～０:00）に服用するよう1:1で無作為に割り付けられた。複合主要評価項目は、血管死、非致死性心筋梗塞または非致死性脳卒中による入院とした。評価項目は参加者の報告またはNational Health Serviceのデータセットへの記録リンクによって同定され、治療割り付けを盲検化した委員会によって判定された。主要評価項目は、無作為に割り付けたすべての参加者からイベントが最初に発生するまでの時間として評価された。安全性は少なくとも1回の追跡調査票を提出したすべての参加者を対象に評価された。
【結果】2011年12月17日から2018年6月5日の間に、24,610人がスクリーニングされ、21,104人が夜間投与群（n=10 503）または朝方投与群（n=10601）にランダムに割り付けられた。試験参加時の平均年齢は65.1歳（SD 9.3）、参加者は男性12,136人（57.5％）、女性8,968人（42.5％）、白人19,101人（90.5％）、黒人/アフリカ系/カリブ系/ブラックブリティッシュ98人（0.5％）（1,637人（7.8％）からの民族の報告なし）、そして2,725人（13.0％）に心疾患の既往がありました。試験終了時（2021年3月31日）の追跡期間中央値は5.2年（IQR 4.9~5.7）であり、夜治療に割り付けられた10,503人中529人（5.0％）、朝治療に割り付けられた10,601人中318人（3,0％）がすべての追跡調査から除外された。主要評価項目であるイベントは、夜間投与群362名（3.4％）、朝方投与群390名（3.7％）で発生した（100患者年当たり0.72イベント［95％CI 0.65-0.79］、未調整ハザード比0.95［95％CI 0.83~1.10］；p=0.53 ）。安全性に関する懸念は確認されなかった。
【解釈】降圧薬を夜に投与することは、朝投与と比べて、主要な心血管アウトカムに関して差がなかった。患者に適切な降圧薬を選択し、好ましくない作用を最小限に抑えた都合のよい時間に服用できるようアドバイスできます。
【discussion】すべての参加者は、割り当てられた投与時間を認識しており、このことが行動や報告に影響を与えた可能性がある。さらに、参加者が報告した有害事象は不完全であり、想起バイアスや報告バイアスの影響を受ける可能性がある。また夜間投与群では朝投与群に比べてアンケート調査からの離脱率が高かったため、群間比較において実際の有害事象発生率が過小評価された可能性があります。したがって、これらの自己報告による有害事象のデータは慎重に解釈されるべきであると考えます。そして高齢者、高血圧の家族歴がある人、高血圧治療薬の服用数が多い人、社会的剥奪度が低い人ほど家庭血圧測定に参加しやすく、一方、BMIが高い人および喫煙者は家庭血圧測定に参加しにくい傾向があることが示された。したがって家庭血圧のデータは、TIME試験の無作為化集団を必ずしも完全に代表しているわけではありません。TIME試験は、夜間高血圧やその他の日内血圧変動障害に関する試験ではなく、これらの集団における投与時間について助言するためには、さらなる研究が必要である。

【開催日】2022年12月7日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です
－文献名－
・Tesfaye S, Sloan G, Petrie J, et al.
“Comparison of amitriptyline supplemented with pregabalin, pregabalin supplemented with amitriptyline, and duloxetine supplemented with pregabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain (OPTION-DM): a multicentre, double-blind, randomised crossover trial”
・Lancet. 2022;400(10353):680. Epub 2022 Aug 22.

－要約－
Background：
糖尿病性末梢神経障害性疼痛（DPNP）は、よく見られる症状で、しばしば強い苦痛を伴う。ほとんどのガイドラインで、アミトリプチリン、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチンが、DPNPの鎮痛治療の第一選択薬として推奨されているが、どれが最良かとか、併用すべきかに関する比較試験のエビデンスはほとんどない。そこで、DPNP の治療のための第一選択薬のさまざまな組み合わせの有効性と忍容性を評価することを目的とした。

Method：
OPTION-DM は、英国の 13 のセンターの多施設無作為化二重盲検クロスオーバー試験で、1日平均疼痛数値評価尺度 (NRS) が 4 以上 (尺度は 0 ～ 10) の DPNP 患者を対象としたものである。参加者はランダムに割り当てられ (1:1:1:1:1:1)、 6 または 12人 の順列ブロックを使用して、サイトごとに階層化された所定のランダム化スケジュールで、3 つの治療経路の6つの順序付けられたシーケンスのうちの1つを受けるように割り当てられた: つまり、アミトリプチリンにプレガバリンを追加(A-P)、プレガバリンにアミトリプチリンを追加(P-A)、デュロキセチンにプレガバリンを追加(D-P)にいずれかで、各経路は 16 週間継続した。単剤療法は 6 週間行われ、現在の臨床実践を反映して、鎮痛が十分でない場合 (NRS > 3)には、併用療法が追加されました。いずれの治療も、最大耐用量 (アミトリプチリンは75 mg/day、デュロキセチンは120 mg/day、プレガバリンは600 mg/day)まで漸増して調整された。primary outcomeは、各経路の最終週における 7 日間での1日あたりの平均の痛みの差とした。この試験は、ISRCTN、ISRCTN17545443 に登録されている。

Results：
2017 年 11 月 14 日から 2019 年 7 月 29 日までの間に、252 人の患者がスクリーニングされ、140 人の患者が無作為に割り当てられ、130 人が治療経路を開始し (84 人が少なくとも 2 つの経路を完了)、primary outcomeについて分析された。 16 週目の 7 日間平均 NRS スコアは、3 つの経路すべてにおいて、ベースラインの平均 6.6 (SD 1.5) から 16 週目の 3.3 (SD 1.8) に減少した。 平均の差は、D-P 対 A-P で -0.1 (98.3%信頼区間 -0.5 から 0.3)、P-A 対 A-P で -0.1 (98.3%信頼区間 -0.5 から 0.3)、0. P-A 対 D-P では 0 (98.3%信頼区間 –0.4 ～ 0.4) であるため、有意な差はなかった。 併用療法を受けた患者の平均 NRS 減少は、単剤療法を続けた患者よりも大きかった (1.0 [SD 1.3] vs 0.2 [1.5])。 有害事象は単剤療法では予測可能だった。P-A 経路ではめまい、D-P 経路では吐き気、A-P 経路では口渇の有意な増加が観察された。
Background：
糖尿病性末梢神経障害性疼痛（DPNP）は、よく見られる症状で、しばしば強い苦痛を伴う。ほとんどのガイドラインで、アミトリプチリン、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチンが、DPNPの鎮痛治療の第一選択薬として推奨されているが、どれが最良かとか、併用すべきかに関する比較試験のエビデンスはほとんどない。そこで、DPNP の治療のための第一選択薬のさまざまな組み合わせの有効性と忍容性を評価することを目的とした。

Method：
OPTION-DM は、英国の 13 のセンターの多施設無作為化二重盲検クロスオーバー試験で、1日平均疼痛数値評価尺度 (NRS) が 4 以上 (尺度は 0 ～ 10) の DPNP 患者を対象としたものである。参加者はランダムに割り当てられ (1:1:1:1:1:1)、 6 または 12人 の順列ブロックを使用して、サイトごとに階層化された所定のランダム化スケジュールで、3 つの治療経路の6つの順序付けられたシーケンスのうちの1つを受けるように割り当てられた: つまり、アミトリプチリンにプレガバリンを追加(A-P)、プレガバリンにアミトリプチリンを追加(P-A)、デュロキセチンにプレガバリンを追加(D-P)にいずれかで、各経路は 16 週間継続した。単剤療法は 6 週間行われ、現在の臨床実践を反映して、鎮痛が十分でない場合 (NRS > 3)には、併用療法が追加されました。いずれの治療も、最大耐用量 (アミトリプチリンは75 mg/day、デュロキセチンは120 mg/day、プレガバリンは600 mg/day)まで漸増して調整された。primary outcomeは、各経路の最終週における 7 日間での1日あたりの平均の痛みの差とした。この試験は、ISRCTN、ISRCTN17545443 に登録されている。

Results：
2017 年 11 月 14 日から 2019 年 7 月 29 日までの間に、252 人の患者がスクリーニングされ、140 人の患者が無作為に割り当てられ、130 人が治療経路を開始し (84 人が少なくとも 2 つの経路を完了)、primary outcomeについて分析された。 16 週目の 7 日間平均 NRS スコアは、3 つの経路すべてにおいて、ベースラインの平均 6.6 (SD 1.5) から 16 週目の 3.3 (SD 1.8) に減少した。 平均の差は、D-P 対 A-P で -0.1 (98.3%信頼区間 -0.5 から 0.3)、P-A 対 A-P で -0.1 (98.3%信頼区間 -0.5 から 0.3)、0. P-A 対 D-P では 0 (98.3%信頼区間 –0.4 ～ 0.4) であるため、有意な差はなかった。 併用療法を受けた患者の平均 NRS 減少は、単剤療法を続けた患者よりも大きかった (1.0 [SD 1.3] vs 0.2 [1.5])。 有害事象は単剤療法では予測可能だった。P-A 経路ではめまい、D-P 経路では吐き気、A-P 経路では口渇の有意な増加が観察された。

Discussion：今回の研究の限界、残された課題などを記載する。
私たちの知る限り、これはこれまでで最大かつ最長の直接対決のクロスオーバー試験である。3つの治療経路と単剤療法のすべてが同様の鎮痛効果を持つことを示した。併用療法は忍容性が高く、単剤療法では疼痛管理が不十分な患者の疼痛が改善された。
　OPTION-DM は単剤療法と併用療法の比較として設計されたわけではないが、このデータは、DPNP 患者に対する第一選択薬の併用療法を推奨する説得力のある事例を示している。P-A 経路は TEAE による中断が最も少なく、これらの結果は決定的なものではないが、DPNP の第一選択治療として P-A 経路が最良の選択である可能性があることを示唆している。
　この試験では、プラセボ群が存在しないことが制限と見なされる場合がある。しかし、これらの薬は世界中で一般的に使用されており、現在、無作為化プラセボ対照試験から得られた有効性に関する多数の証拠に基づいて、National Institute for Health and Care Excellence などの規制および諮問機関によって承認されている。さらに、プラセボ群を追加すると、このすでに長く厳しい試験の期間が長くなり、患者および市民参加パネルとの協議の後、倫理的に正当ではないと感じた。実際、プラセボ群を含まない別のクロスオーバー併用試験では、単剤療法と併用療法の両方でNRSの痛みが同程度に減少することが示された。
　もう1つの制限は、3つの経路すべての主要な結果データを提供する患者は59％に過ぎず、少なくとも2つの経路を完了する患者は64％と、比較的drop-outが多いことである。この主な理由は、長い研究期間 (51 週間) であり、患者の時間に対するかなりの要求 (例えば、年次休暇の延期など) であった。それにもかかわらず、欠損データ (理由による欠損を含む) の影響に関する感度分析は、これがバイアスを引き起こすのではなく、主に差の精度に影響を与えたことを示唆している。さらに、治療経路間のウォッシュアウト期間を長くすること (例えば 2 週間) が望ましいと思われたが、この長くて要求の多い試験ではこれは非倫理的であり、害やさらに大きな研究の中止につながる可能性があると感じた。最後に、この研究は、キャリーオーバー効果を検出する統計的な検出力を備えていませんでしたが、16 週間という長い治療期間の終了時に、これが主要な結果に影響を与えた可能性は低い。

選んだ論文が研究論文ではない場合、introduction、discussionに準じた内容を含めるようにしてください。

【開催日】2022年10月5日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。

-文献名-
De Crescenzo F, D’Alò GL, Ostinelli EG, et al. Comparative effects of pharmacological interventions for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2022 Jul 16;400(10347):170-184.

-要約-
Introduction：不眠症は一般人口に非常によくみられる疾患で、慢性的な経過をたどり、患者および医療制度に大きな負担をかけている。 非薬理学的介入と薬理学的介入の両方が利用できるが、薬物はかなりの有害事象（すなわち、転倒［特に高齢者］）と関連しているにもかかわらず、利用しやすいためしばしば処方される。薬理学的治療は、ほとんどがプラセボ対照試験で調査されているため、その比較効果についてはほとんど情報がありません。科学文献の中で、我々は5つのネットワークメタ分析を見つけたが、これらは非常に特定の集団（例えば、高齢者または自己免疫疾患と診断された人）にのみ焦点を当てているか、重要な方法論の制限（例えば、プラセボ対照試験のみまたは薬理療法の小さなサブセットを含む）があった。このギャップを埋めるために、我々は、急性および長期治療の不眠症障害に対する認可および非認可薬を含む体系的レビューとネットワークメタ分析を行った。

Method：この系統的レビューおよびネットワークメタ分析では，データベース開設から2021年11月25日までにCochrane Central Register of Controlled Trials，MEDLINE，PubMed，Embase，PsycINFO，WHO International Clinical Trials Registry Platform，ClinicalTrials.gov および規制機関のウェブサイトを検索し，公開および未発表のランダム化対照試験について明らかにした。特定の診断基準で診断された成人（18歳以上）の不眠症障害に対する治療として、薬物療法またはプラセボを単剤で比較した研究を対象とした。NMAではクラスター無作為化試験またはクロスオーバー試験、および二次性不眠症（精神疾患または身体的な併存疾患による不眠症、薬物またはアルコールなどの物質による不眠症）患者が含まれる試験は除外した。信頼性ネットワークメタ解析（CINeMA）フレームワークを用いて、エビデンスの確実性を評価した。主要アウトカムは、急性期治療と長期治療の両方で、有効性（すなわち、任意の自己評価尺度で測定した睡眠の質）、何らかの理由および特に副作用による治療中止、安全性（すなわち、少なくとも1つの有害事象を示した患者数）であった。標準化平均差（SMD）およびオッズ比（OR）は、ランダム効果によるペアワイズメタ解析およびネットワークメタ解析を用いて推定した。本研究はOpen Science Framework, https://doi.org/10.17605/OSF.IO/PU4QJ に登録されている。システマティック・レビューには170試験（36介入、4万7,950例）、ネットワーク・メタ解析には無作為化二重盲検比較試験154試験（30介入、4万4,089例）が組み込まれた。

Results：
・急性治療においてベンゾジアゼピン系（短時間作用型、中間作用型、長時間作用型）、ドキシラミン、エスゾピクロン、レンボレキサント、ゾルピデム、ゾピクロンは、プラセボより有効であり、SMD（標準偏差（SD）の単位として介入効果を表す）は0.36から0.83の範囲だった（証拠の確実性は中程度から高度である）。
・長期治療では、エスゾピクロンおよびレンボレキサントはプラセボよりも有効であった（エスゾピクロン。SMD 0.63 [95% CI 0.36-0.90；非常に低い]、レンボレキサント 0.41 [0.04-0.78； 非常に低い]）。
・直接比較では、投与4週間後、短時間作用型ベンゾジアゼピンはダリドレキサント、レンボレキサント、ザレプロンより効果が高く（SMDs 0.47-0.64［高〜中］）、エスゾピクロンとゾルピデムはザレプロンより効果が高く（エスゾピクロン: 0.33［0.08-0.58； 中］、ゾルピデム： 0.27 ［0.08-0.45； 中］、図3）、短時間作用型ベンゾジアゼピンは、ザレプレクサントに比べ有効でした（SMDs 0.42［1.42］）。
・急性期治療において、中時間作用型ベンゾジアゼピン系、長時間作用型ベンゾジアゼピン系、エスゾピクロンは、ラメルテオンよりも何らかの原因による中止が少なかった(図3)。 (中作用型ベンゾジアゼピン系。OR 0.72［95％CI：0.52-0.99；中程度］；長時間作用型ベンゾジアゼピン。0.70［0.51-0.95；中等度］、エスゾピクロン：0.71［0.52-0.98；中等度］)
・長期投与では、エスゾピクロンとゾルピデムはラメルテオンよりも投与中止が少なかった（エスゾピクロン：OR0.43［95％CI］、ゾルピデム：OR0.98［95％CI］）。OR 0.43［95％CI0.20-0.93；非常に低い］、ゾルピデム：0.43［0.19.0.95；非常に低い］、図3)。
・ゾピクロンとゾルピデムは、治療4週間後にプラセボよりも有害事象による脱落が多かった（ゾピクロン：2.00［1.28-3.13、非常に低い］、ゾルピデム：1.79［1.25-2.50、中等度］）。
・ゾピクロンでは、エスゾピクロン、ダリドレキサント、スボレキサントに比べて有害事象による脱落が多かった（エスゾピクロン1.82［1.01-3.33］、低）（ダリドレキサント3.45［1.41-8.33、低）（スボレキサント3.13［1.47-6.67、低］）、図4）。
・試験終了時に副作用を報告した患者数では、ベンゾジアゼピン系、エスゾピクロン、ゾルピデム、ゾピクロンが、プラセボ、ドクセピン、セルトレキサート、ザレプロンより副作用の報告が多く（ OR 範囲 1.27-2.78 [high to very low] ）、ゾピクロンもレンボレキサント、メラトニン、ラメルテオン、スボレキサントより多くなりました （図4）

Discussion：
・急性期および長期治療におけるすべての結果を考慮すると、レンボレキサントとエスゾピクロンは有効性（臨床的に関連する主要アウトカムである睡眠の質）、受容性（何らかの原因による中止）、および忍容性（何らかの有害事象による中止）の点で最高のプロファイルを有していた。しかし、エスゾピクロンはかなりの有害事象を引き起こす恐れがあり、レンボレキサントに関する安全性（少なくとも1つの有害事象）データは結論に至っていない。ベンゾジアゼピン系薬剤（短時間作用型、中間作用型、長時間作用型）は急性期の治療には非常に有効であるが、忍容性と安全性のプロファイルは好ましくない。最も重要なことは、長期間の試験データがないため、これらの薬剤の臨床効果を適切に評価することができないことであった。
・我々の分析では、レンボレキサントは短期、長期ともに睡眠を改善する最も有効なオレキシン拮抗薬であり、セルトレキサントとスボレキサントはより良い忍容性プロファイルを有していた。
[限界]
・CINeMAによると、特に長期のタイムポイントでは、多くの比較を質が低いか非常に低いと評価し、多くの試験が無作為化と割付隠蔽に関する十分な情報を報告していないため、これらの結果の解釈には限界がある。
・身体的併存疾患および治療抵抗性不眠症の患者を除外したため、これらの臨床サブグループへの結果の適用性が制限されるかもしれない。
・我々は平均的な治療効果のみを分析し、個々の患者レベルでの治療反応の潜在的に重要な臨床的および人口統計学的修飾因子（例えば、性別、症状の重症度、および罹病期間）を調査することができなかった。また、正式な費用対効果分析は行わず、特定の有害事象に関するデータは個々の研究間で一貫して報告されていませんでした。このことは、患者や臨床医が治療の有効性や受容性だけでなく、副作用の発生率や重篤度も考慮して自ら判断するため、重要な制約となります。

【開催日】2022年9月7日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。
－文献名－
Xie Y, Xu E, Al-Aly Z. Risks of mental health outcomes in people with covid-19: cohort study. BMJ. 2022;376:e068993. Epub 2022 Feb 16.

－要約－　
【Introduction】
・短期間の追跡調査（6カ月未満）に限定し、精神的な健康状態のアウトカムを狭く選択した研究では、covid-19患者は不安やうつ病のリスクが高い可能性があることが示された。
・1年後のcovid-19患者における精神的な健康状態の包括的な評価はこれまでになされていない。
【目的】Covid-19急性期の生存者における精神疾患発症リスクを推定すること。

【デザイン】コホート研究
【セッティング】米国退役軍人省
【対象者】2020年3月1日から2021年1月15日の間にSARS-CoV-2のPCR検査結果が1回以上陽性だった患者で、感染後30日間生存した153,848人と、2つの対照群：SARS-CoV-2の証拠がない現代群（n=5,637,840）とcovid-19パンデミック以前の歴史的対照群（n=5,859,251）からなるコホート群。 追跡開始日はcovid-19群で検査結果が陽性となった日とし、追跡終了日は2021年11月30日とした。主なアウトカム評価項目は、1年後の1000人当たりのハザード比および絶対リスク差として算出された、事前に規定された精神衛生上の転帰のリスク、およびそれに対応する95％信頼区間。事前に定義された共変量とアルゴリズムで選択された高次元の共変量は、逆重み付けによってcovid-19群と対照群のバランスを取るために使用された。

【結果】
まとめ：
・Covid-19感染者は、精神健康障害（例：不安障害、うつ病性障害、ストレスおよび適応障害、オピオイド使用障害、その他の物質使用障害、神経認知機能の低下）の発症リスクが上昇していることが示された。
・精神健康障害のリスクは、入院していない人でも明らかであり、病気の急性期にcovid-19のために入院した人で最も高かった。
・covid-19患者は、季節性インフルエンザ患者よりも高い精神健康障害のリスクを示した。
・covid-19で入院した患者は、他の原因で入院した患者と比較して、精神健康障害のリスクが高いことが示された。

詳細：
・covid-19群は現代対照群と比較して、以下の発生リスク上昇を示した。（Fig 2）
不安障害（ハザード比1.35（95％信頼区間1.30～1.39），1年後の1000人当たりのリスク差11.06（95％信頼区間9.64～12.53）），
鬱病（同 1.39（1.34～1.43），15.12（13.38～16.91） ）,
ストレス・適応障害（1.38（1.34～1.43）、1.29（11.71～14.92））,
抗うつ薬の使用（1.55（1.50～1.60）、1.59（19.63～23.60））,
ベンゾジアゼピンの使用（1.65（1.58～1.72）, 10.46（9.37～11.61）)
オピオイド処方（1.76（1.71～1.81）、35.90（33.61～38.25））、
オピオイド使用障害（1.34（1.21～1.48）、0.96 (0.59～1.37)）、
その他の（オピオイド以外の）物質使用障害（1.20（1.15～1.26）、4.34（3.22～5.51））
神経認知機能の低下（1.80（1.72～1.89）、10.75（9.65～11.91））
睡眠障害（1.41（1.38～1.45）、23.80（21.65～26.00））
メンタルヘルスにおける何らかの診断や処方のリスクも増加した（1.60（1.55～1.66）；1年後1000人当たり64.38（58.90～70.01））。（Fig 3）
・各リスクは，入院していない人でも増加し，covid-19の急性期に入院した人で最も高かった。
・上記の結果は、歴史的対照群における結果とも一致した。
・精神疾患の発症リスクは、covid-19で入院しなかった人と季節性インフルエンザで入院しなかった人、covid-19で入院した人と季節性インフルエンザで入院した人、covid-19で入院した人とその他の原因で入院した人を比較すると、いずれもcovid-19群で一貫して高かった。 （Fig 8）

【考察】
強み：
・covid-19患者の大規模な全国コホートを選択し、2つの対照群（SARSCoV2感染の証拠がない現代のグループおよびパンデミック以前の歴史的グループ）と比較して、事前に指定した精神保健アウトカムの包括的セットのリスクを推定した。
・Covid-19群では、入院した人と入院しなかった人のリスク推定値を提供し、これらの集団におけるリスクの大きさをより理解しやすくしている。
・covid-19 と季節性インフルエンザを比較し，covid-19 で入院した人とそれ以外の理由で入院した人を分けて，精神的な転帰のリスクを比較した．
・高度な統計手法を用い，診断コード，処方記録，臨床検査結果などの高次元のデータ領域から，これまでの知見に基づいて選択した定義済みの共変量と，アルゴリズムで選択した100個の共変量を逆確率重み付けによって調整した．
・複数の感度分析で結果を精査し、ポジティブおよびネガティブアウトカムコントロールを適用して、我々のアプローチがテスト前の予想と一致する結果を生み出すかどうかを評価した。

弱み：
・コホートの人口統計学的構成（ほとんどが高齢の白人男性）は、研究結果の一般化可能性を制限する可能性がある。
・コホートの選択に米国退役軍人省の膨大な全国電子医療データベースを使用し、いくつかのデータ領域にわたって事前に定義されアルゴリズムで選択された高次元変数について研究群のバランスをとるために有効な結果定義（診断コードおよび処方記録を含む）および高度統計手法を使用したものの、誤分類バイアスおよび残留交絡を完全に排除することはできない。
・Covid-19群を、SARS-CoV-2検査陽性後最初の30日間にCovid-19で入院した者と入院しなかった者に分類した。入院しなかった参加者の疾患の重症度のスペクトラム（例えば、Covid-19の症状があるかないか）を考慮したものではなかった。
・精神的なアウトカムの重症度については調査していない。
・ベースライン時の医療資源利用によって研究グループのバランスをとり、追跡調査中の医療資源利用の時間的変化を調整するために感度分析を行ったが、covid-19患者への関心が高まった結果、現代および過去の対照群と比較して、精神衛生状態の確認が多くなった可能性を完全に排除することはできない。
・パンデミックが進化し続け、ウイルスの新しい亜種が出現し、急性期のcovid-19の治療戦略が改善し、ワクチンの接種量が増加するにつれて、covid-19の急性期後の精神衛生上の成果の疫学も時間的に変化する可能性がある。

【結論】本結果は、covid-19の急性期を生き延びた人々は、さまざまな精神健康障害の発症リスクが高いことを示唆している。covid-19の生存者における精神的健康障害への取り組みは優先されるべきである。

【開催日】2022年7月6日（水）