カテゴリー: 臓器別の問題

―文献名―
Tromp J, Ouwerkerk W, van Veldhuisen DJ, Hillege HL, Richards AM, van der Meer P, Anand IS, Lam CSP, Voors AA. A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Pharmacological Treatment of Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JACC Heart Fail. 2022 Feb;10(2):73-84

―要約―
Introduction： アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEi）、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）、β遮断薬（BB）、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRAスピロノラクトン,セララ,ミネブロ）が駆出率低下型心不全（HFrEF）の薬理学的治療の基礎として確立された。この10年間で、サクビトリル／バルサルタン（ARNi アーニー®️エンレスト）とイバブラジン(®️コララン)が追加され、HFrEFに対する治療の選択肢が増えた。過去1年間に発表された試験の結果では、ナトリウム-グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT2i）であるエンパグリフロジン（®️ジャディアンス）およびダパグリフロジン（®️フォシーガ）、可溶性グアニラーゼシクラーゼ刺激薬であるベリシグアト（®️ベリキューボ）、心筋特異的ミオシン活性化薬であるオメカムチブメカルビルによる治療がHFrEFの予後をさらに改善できることが示された。
最近の臨床試験の結果は、治療の順序を決めたり、最も有益な薬物療法の組み合わせを決定したりすることはできない。ネットワーク・メタアナリシスでは、治療効果の総和の差を比較するために、異なる治療法の組み合わせ間の比較が可能である。治療の最適な累積効果に関する情報は、医師と患者が共有する治療方針の決定に役立つ。基礎となる仮定は、治療には相加効果があるということである。ARNi、SGLT2i、ベリシグアト、オメカムチブメカルビルについては、潜在的に異なる疾患経路を標的としているため、これはもっともらしい。そこでわれわれは、HFrEFに対する薬物療法の治療効果を推定し比較するために、系統的レビューとネットワークメタ解析を行った。

Method：EDLINE/EMBASEとCochrane Central Register of Controlled Trialsを用いて、1987年1月～2020年1月に発表されたランダム化比較試験を対象に系統的ネットワークメタ解析を行った。アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬、β遮断薬（BB）、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）、ジゴキシン、ヒドラジン-硝酸イソソルビド、イバブラジン、アンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（ARNi）、ナトリウムグルコース共輸送体-2阻害薬（SGLT2i）、ベリシグアト、オメカムチブメカルビルを対象とした。
心不全を有する成人集団（18歳以上）に限定された。転帰に大きな影響を与える可能性が高い診断を併発している患者が集団全体に含まれている場合（例、心筋梗塞後の左心室機能障害のある患者、または糖尿病患者のみを含む試験）、研究は除外された。心不全の急性期の患者を治療する研究や、同じ薬剤グループ内の薬剤を比較する研究は除外された。（Figure 1）
主要アウトカムは全死亡であった。さらに、心血管（CV）死亡と心不全（HHF）による入院、CV死亡のみ、および何らかの理由による薬物中止の可能性の複合転帰を分析した。二次解析では、2つの心不全集団（BIOSTAT-CHF [BIOlogy Study to TAilored Treatment in Chronic Heart Failure]およびASIAN-HF [Asian Sudden Cardiac Death in Heart Failure Registry]）で得られた生命年を推定した。

Results：95,444人の参加者を対象とした75の関連試験を同定した。ARNi、BB、MRA、SGLT2iの併用が全死亡の減少に最も有効であり（HR：0.39、95％CI：0.31-0.49）、次いでARNi、BB、MRA、ベリシグアト（HR：0.41、95％CI：0.32-0.53）、ARNi、BB、MRA（HR：0.44、95％CI：0.36-0.54）であった(Central Illustration A)。心血管死またはHFによる初回入院の複合アウトカムについても結果は同様であった（ARNi、BB、MRA、SGLT2iのHR：0.36、95％CI：0.29-0.46、ARNi、BB、MRA、オメカムチブメカルビルのHR：0.44、95％CI：0.35-0.56、ARNi、BB、MRA、ベリシグアトのHR：0.43、95％CI：0.34-0.55）（Central Illustration B）。
ARNi、BB、MRA、SGLT2iを投与された70歳の患者において、二次解析で無治療と比較して追加的に得られると推定された生命年数は5.0年（2.5～7.5年）であった（Figure 3）。

Discussion：異なるHF試験が実施された期間はかなり長く、バイアスが生じた可能性がある。しかし、主要アウトカムと多くの副次的アウトカムにおける異質性のP値は有意ではなく、このことが結果に有意な影響を及ぼさなかった可能性を示唆している。中止に関する結果は、ランダム効果モデルを用いたにもかかわらず、かなりの異質性を示した。これは中止の定義の違いによるものかもしれない。したがって、これらの結果は慎重に解釈すべきである。最後に、治療効果の推定に影響を及ぼす可能性のある非薬理学的装置の使用は考慮していない。

Figure 1. Overview of Study Selection Schematic overview of study selection.

Central Illustration. Relative Risk Reduction of Different Pharmacological Treatment Combinations for Heart Failure
Combination of treatment effect on all-cause mortality (A), cardiovascular (CV) death or heart failure (HF) hospitalization (B), or CV mortality (C). ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB = angiotensin receptor blocker; BB = beta-blocker; Dig = digoxin; H-ISDN = hydralazine–isosorbide dinitrate; HF = heart failure; IVA = ivabradine; MRA = mineralocorticoid receptor antagonist; PLBO = placebo; SGLT2 = sodium glucose cotransporter-2 inhibitors.

Figure 3. Estimated Average Lifetime Graphs

【開催日】2024年3月13日（水）

ー文献名ー
Rurika Sato et al. Restless X syndrome: a new diagnostic family of nocturnal, restless, abnormal sensations of various body parts. Diagnosis (Berl). 2023 May 15;10(4):450-451.

ー要約ー
① RLSに関して
・RLSは1995年に診断基準が提唱された、比較的新しい疾患概念である。
・現在ではコモンな疾患であり、有病率は9.6%という報告がある。
・RLSのillness scriptは、主に夜間に生じ、睡眠の支障となり、安静で増悪し、下肢を動かす・触る・刺激すると軽減する不快な感覚である。
・病因としては中枢神経系でのドパミンの異常が想定されている。
・症状の言語化が難しいことが多く、訴えは多彩となり得る。
・確定診断につながる身体所見や検査所見は存在せず、病歴聴取が重要である。

②下肢以外のRLS？

・近年、RLS症状が下肢に限局しない例がサブタイプとして存在するのではないか、といわれてきた(Fig.1)。

・元来、RLSは診断エラーが多い疾患であったことも考慮し、我々は、”legs” 以外にも症状が生じ得る、ということを想起しやすいようにRestless “X” syndrome(RXS)という疾患概念を提唱する。
・RXSのillness scriptは、RLSのlegsをXに変更することになる。すなわち、主に夜間に生じ、睡眠の支障となり、安静で増悪し、X(=身体のあらゆる部位)を動かす・触る・刺激すると軽減する不快な感覚である。
・我々が経験した、実際の症例：
restless genital syndrome：夜間に増悪し、歩行で軽減するペニスの異常感覚
restless chest syndrome：夜間に増悪し、仰臥位での深呼吸で軽減する呼吸苦 (起坐呼吸とは異なる)
・RLSの治療としては、少量(0.125mg)のプラミペキソール(商品名：ビ・シフロ＾ル)が有効で即効力もあることが知られる(1晩目から有効で、眠りを改善する)
・同様に、RXSにおいても(上記2症例では)、プラミペキソール0.125mg開始48hr以内に症状は改善傾向となった。

・動かす以外に、各部位で、下記のような寛解因子が報告されている(Table.1)

＊語句：
scrunching the nose 鼻にしわを寄せる
Tongue thrusting or nibbling 舌を突き出す、かじる
cuddle pillow 抱き枕
rolling over 寝返り
urinating 排尿

・RLS患者は自殺の高リスク群といわれており、RXSにおいても早期診断が患者のアウトカム向上につながる可能性がある。

③ まとめ
・RXSという形で疾患概念をグルーピングすることで、診断にあたっての認知負荷を軽減し、疾患認知度・診断率の向上につながることを期待したい。

【開催日】2024年2月7日（水）

―文献名―
Antonio T,Martina L,Selin K,et al. Loneliness and Risk of Parkinson Disease. JAMA Neurology. 2023;80(11):1138-1144.

―要約―
Introduction
孤独感とは、本人が求める社会的な関係と実際に感じる関係に隔たりがあるために生じる、主観的な苦しみと定義されている。身体的な健康だけでなく脳の健康にも悪影響は及び、精神疾患や神経変性疾患を発症するリスクが増加する可能性もある。実際に、孤独感の強い人はアルツハイマー病などの認知症リスクが高いことが示されている。しかし、孤独感とパーキンソン病の関係について検討した研究はまだ報告されていない。そこで著者らは、パーキンソン病の発症リスクと孤独感の関係を明らかにするために、住民ベースの前向きコホート研究を実施することにした。
Method
対象は、2006年3月13日から2010年10月1日に、UK Biobankに登録された38～73歳の参加者のうち、ベースラインで「あなたはしばしば孤独を感じますか」という設問に回答していた人。ベースラインで既にパーキンソン病と診断されていた人や、設問に「分からない」「答えたくない」と回答した人は除外した。主要評価項目はパーキンソン病の発症とした。追跡は2021年10月9日まで継続し、英国National Health Serviceの電子健康記録を調べて発症を確認した。　共変数として、年齢、性別、学歴、Townsend貧困指数、喫煙状態、身体活動量、BMI、併存疾患（糖尿病、高血圧、脳卒中、心臓発作、PHQのうつ病スコア、精神疾患など）、同居家族の人数、家族や友人との交流頻度、社会活動の参加頻度、ポリジェニック・リスク・スコア（ある個人が持つ、特定疾患の発症リスクを高めるすべての遺伝子バリアントをスコア化して、病気の発症や進展を予測する手法）なども調べた。
Results
50万2505人のUK Biobank参加者のうち、条件を満たした49万1603人を分析対象にした。平均年齢は56.54歳（標準偏差8.09歳）、54.4％が女性だった。設問に対して、孤独を感じると回答した人は9万1186人（18.5％）、孤独を感じていなかった人は40万417人（81.5％）だった。両群の特性を比べると、孤独を感じていた人は、やや年齢が若く、女性が多く、健康に好ましくない習慣（喫煙や不活発など）の人が多く、慢性疾患（糖尿病、高血圧、心筋梗塞、脳卒中など）の保有率が高く、精神的な健康状態も不良（抑うつあり/精神科医受診歴あり）だった。平均値で12.33年（1.80年）、延べ606万2197人・年の追跡期間中に、2822人がパーキンソン病を発症していた。発症率は10万人・年当たり47だった。内訳は、孤独感がなかった40万417人ではパーキンソン病発症者は2273人（10万人・年当たり46）で、孤独を感じていた9万1186人では、549人（10万人・年当たり49）だった。パーキンソン病発症者は、非発症者に比べ高齢で、男性が多く、過去の喫煙者が多く、BMIが高く、PDポリジェニック・リスク・スコアも高かった。さらに、糖尿病、高血圧、心筋梗塞、脳卒中も多く、精神科医受診歴を有する患者も多かった。　孤独を感じていた人のパーキンソン病発症リスクは有意に高く、ハザード比は1.37（95％信頼区間1.25-1.51）だった。人口統計学的要因、社会経済的地位、社会からの孤立（独居、家族や親族と会う頻度が月1回未満、余暇活動と/または社会活動の頻度が週1回未満）、PDポリジェニック・リスク・スコア、喫煙、身体活動、BMI、糖尿病、高血圧、脳卒中、心筋梗塞、抑うつ、精神科医受診歴で調整しても、ハザード比は1.25（1.12-1.39）と引き続き有意差を示した。孤独とパーキンソン病発症の関係は、性別（交互作用のハザード比0.98：0.81-1.18）、年齢（0.99：0.98-1.01）、PDポリジェニックリスクスコア（0.93：0.85-1.02）の影響を受けていなかった。　孤独とパーキンソン病発症の関係は、ベースラインから5年間は有意にならず（ハザード比1.15：0.91-1.45）、5～15年後に有意になった（1.32：1.19-1.46）。
Discussion
　説明のつかない交絡因子や、不正確に測定された共変量による残余交絡によるものかもしれない。遺伝的要因や精神的健康状態のような共有の危険因子による可能性もあるが、ポリジェニック・リスク・スコア（多遺伝子リスクスコア）が関連を減弱させなかったという所見は、観察された関連において共有遺伝因子が実質的な役割を果たしているとは考えにくいことを示唆している。またPDの神経病理学的病態が、PDの前臨床期または前駆期における孤独感の増加と関連している可能性がある（因果の逆転）。実際にPDの非運動症状（例えば、抑うつ、疲労、不安、無気力）はPD患者によくみられ、疾患の初期に出現することがある。しかし、孤独感の増大はPD患者にとって懸念事項であるが、1件の横断研究では、PDの有無による孤独感の差はみられなかった。さらに、われわれの結果は、この逆の因果関係の解釈では関連を完全に説明できない可能性が高いことを示唆している。例えば、この関連はうつ病を考慮した後も残っており、このことは、この前駆症状との重複によるものではないことを示唆している。さらに、逆の因果関係から予想されることとは逆に、孤独感は最初の5年間はPDの発症と関連していなかったが、その後の10年間はPDの発症と関連していた。孤独が様々な経路を通じてPDの危険因子となりうる。しかし本研究では、潜在的な媒介因子となりうる共変量を幅広く検証した。孤独感を経験した人は、運動不足などの有害な行動をとる傾向があるが、2つの顕著な健康行動を加えても孤独感とPDの関連が変わらなかったことから、この経路が主要な役割を果たす可能性は低いと思われる。糖尿病などの慢性疾患を考慮すると関連は13.1％減弱したことから、孤独感は代謝、炎症、神経内分泌経路を通じてPDリスクの上昇に関連する可能性が高いと思われる。孤独とPDとの関連は、メンタルヘルス変数をモデルに含めることで最も減弱した（24.1％）。縦断的な証拠から、孤独とうつ病の間には双方向の関連があることが示唆されており、これらはPDのリスク上昇と共起し、その経路を共有している可能性が高い。それでもなお、我々の所見では、メンタルヘルス変数を考慮した後も孤独感はPDと関連していた。孤独が神経病理学的マーカーと関連しているかどうかを調べることは有益であろう。孤独は神経病理学的リスクと直接関連する可能性があり、PDの発症に寄与する神経変性過程に対する回復力を侵すことによって、PDのリスク増加にも関連する可能性がある。
　この研究の主な長所は、サンプルサイズが大きく統計的検出力が高いこと、追跡期間が長いこと、関連する危険因子を説明するための共変量が幅広いこと、健康記録に基づく診断が独立して確認できることである。限界として、この観察研究では因果関係や因果の逆転が観察された関連を説明しうるかどうかを決定できなかった。孤独感は「はい」か「いいえ」の単一項目で評価した。この尺度は信頼性が高く妥当であるが、多項目尺度と比較すると、単一項目による評価は誤差の分散を増大させ、孤独感とPDの関連を過小評価する可能性が高い。もう一つの限界は、入退院記録や死亡記録を用いていることであり、これは初期段階のPDを見逃す可能性が高い。追跡期間中にPDと診断されたにもかかわらず入院しなかった参加者がいる可能性があり、このような参加者は我々の解析ではPDでないと誤って打ち切られるであろう。これは、孤独とPDリスクとの関連を過小評価する可能性がある。しかし健康記録による確認は研究参加から独立しており、縦断的研究に典型的な減少バイアスを避けることができる。サンプルは比較的若いが、孤独感との年齢的な交互作用はなく、若い参加者を除外しても推定された効果量に影響はなかった。また、UK Biobankは代表的なサンプルではなく、回答率は5.5％であった。しかし、UK Biobankにおける危険因子との関連は、代表的なサンプルで見られたものと同様である。

【開催日】2023年12月13日（水）

-文献名-
Houchen L,Sizheng SZ,Licheng Z,et al. Denosumab and incidence of type 2 diabetes among adults with osteoporosis: population based cohort study(デノスマブと成人骨粗鬆症患者の2型糖尿病発症率：集団コホート研究).2023;381.

-要約-
Introduction
骨粗鬆症の治療には抗骨吸収薬が最も広く用いられており、デノスマブは核因子κB受容体活性化因子（RANK）リガンドに対するヒト化モノクローナル抗体であり、骨吸収を抑制する強力な抗骨吸収薬である。最近の研究では、RANKL/RANKシグナル伝達経路とエネルギー代謝との関連が示唆されており、大規模な集団ベースの研究ではRANKLレベルが高いほど5年間の追跡調査期間中に2型糖尿病のリスクが4倍上昇することと関連していた。デノスマブで RANKL シグナル伝達を阻害すると、GLP-1濃度が上昇した。糖尿病患者を対象としたランダム化比較試験は実施されていないが、観察研究の結果からビスホスホネートまたはカルシウム＋ビタミンDによる治療者と比較して、デノスマブによる治療を受けた参加者にでは、2型糖尿病または糖尿病予備群の参加者においてグルコースホメオスタシスが改善し、12ヵ月間の糖化ヘモグロビンの統計学的に有意な減少が示唆された。しかし、デノスマブ使用者における2型糖尿病の発症率に関するデータは乏しい。デノスマブが一般集団における2型糖尿病のリスクを減少させるのか、あるいは2型糖尿病の特定の危険因子を有する狭い集団におけるリスクを減少させるのかは、依然として不明である。実際の臨床では、デノスマブ使用者のほとんど（約80％）は、デノスマブに切り替える前に他の抗骨粗鬆症薬（例えば、経口ビスフォスフォネート薬）を使用していた。このような状況では、薬剤を開始した人ではなく、治療を切り替えた人に焦点を絞ったランダム化比較試験が望ましい。無作為化臨床試験がないため、本研究では、実際の臨床現場から得られた観察データを用いて、デノスマブへの切り替えとビスホスホネート経口剤の継続が2型糖尿病発症リスクに及ぼす影響を推定した。
Method
データソースとしてIQVIA Medical Research Data（IMRD）のUKプライマリケアデータベースを用いた。IMRDは、1987年から2021年まで、800以上の開業医から約1800万人分の英国プライマリケア記録を取得している。以前の研究では、臨床研究および疫学研究でのIMRDの有効性が示されている。1995年1月1日から2021年12月31日の間に抗骨粗鬆症薬の投与を受けたすべての患者を含む、対象となりうるコホートを選択した。このコホートから、2010年7月1日から2021年12月31日の間に、デノスマブ（60mg）を開始した人、または経口ビスホスホネート（アレンドロネート10mgまたは70mg(※日本では5㎎or35mg)、イバンドロネート150mg(※日本では100mg)、リセドロネート35mg(※日本では17.5㎎)）を投与された人で構成される研究コホートを選択した。次に、デノスマブ使用者を2つのタイプに層別化した：経口ビスホスホネートからデノスマブに切り替えた者と、新規使用者である。切り替え日または使用開始日を指標日とみなした。デノスマブに切り替えた各個人について、経口ビスホスホネートを継続し、指標日の時点で同じ期間経口ビスホスホネートを使用していた最大5人をマッチさせた。新規罹患者については、各デノスマブ使用者を、治療歴のない集団における経口ビスホスホネートの新規罹患者最大5人とマッチさせた。45歳未満、登録日数365日未満、骨ページェット病と診断された人、1型または2型糖尿病の既往のある人、指標日以前に抗糖尿病薬を使用したことのある人は除外した。デノスマブに切り替えた、あるいはデノスマブを開始した患者と最も類似している経口ビスホスホネート使用者を同定するために、傾向スコアを用いた。潜在的交絡因子を選択する根拠は、現在の文献や専門的知識に基づき、対象薬剤とも関連する可能性のある2型糖尿病に関連する変数に焦点を当てた（supplemental Figure3参照）。一般的な健康状態を測定不能な交絡因子とみなし、一般的な併存疾患と関連する併用薬をプロキシとして用いた。また、入院回数や受診回数をプロキシとして、健康増進行動の指標も含めた。欠測カテゴリーを一次解析に含めるという欠測指標アプローチを採用した。次に、複数インピュテーションによる感度分析を行い、欠損情報の影響を検討した。主要アウトカムは2型糖尿病の発症とし、診断コードで定義した。2型糖尿病発症の別の定義では，2型糖尿病の診断コード，抗糖尿病薬の少なくとも2回の処方、空腹時血糖値≧7.0mmol/L（126㎎/dl），ランダム血糖値≧11.1mmol/L（200㎎/dl），糖負荷試験結果≧11.1mmol/L（200㎎/dl）、HbA1c≧6.5％のいずれか1つをエンドポイントとした。参加者は、試験結果の発生、対象薬剤の中止、死亡、プライマリケアクリニックからの転院、5年間の追跡、または試験期間の終了（2021年12月31日）のいずれか先に発生するまで追跡された。マッチさせたコホートのベースラインの特徴を要約するために記述統計を用いた。マッチさせたコホートにおいて、2型糖尿病の罹患率を算出した。Cox比例ハザードモデルを用いて2型糖尿病発症のハザード比と95％信頼区間を推定した。比例ハザードの仮定はKolmogorov supremum検定を用いて検証した。ロバスト推定量を用いて置換マッチングを実施した解析の分散を推定した。さらに、異なる患者特性における2群間の2型糖尿病リスクを検討するために、糖尿病予備軍と肥満で層別化したpost hocサブグループ解析を行った。
Results
デノスマブを開始した人は、経口ビスホスホネートを開始した人よりも若く（平均69対72歳）、女性が多かった（94％対81％）。主要な骨粗鬆症性骨折の既往がある参加者の割合は、デノスマブを開始した参加者の方が経口ビスホスホネートを開始した参加者よりも高かった（51％対30％）。マッチングされた集団において、デノスマブへの変更時あるいは開始時に測定された両群のベースライン特性は同等であり、標準化された差は0.1未満であった。5年間の追跡期間中、2型糖尿病の発生率は、デノスマブ使用者では1000人年あたり5.7（95％信頼区間4.3～7.3）、経口ビスホスホネート使用者では1000人年あたり8.3（7.4～9.2）であった；デノスマブの開始は2型糖尿病のリスク低下と関連していた（ハザード比0.68、95％信頼区間0.52～0.89）（table2およびFigure2）。2型糖尿病の別の定義を用いると、発生率はデノスマブ使用者で1000人年あたり8.5（95％信頼区間6.8～10.4）、経口ビスホスホネート使用者で1000人年あたり11.6（10.6～12.7）（ハザード比0.73、95％信頼区間0.58～0.91）であった。2型糖尿病のリスクが高い人が経口ビスホスホネートよりもデノスマブの方が有益かどうかを検討するために、2型糖尿病の危険因子で層別化したサブグループ解析を行った（Table 3）。糖尿病予備群のサブグループでは、デノスマブは経口ビスフォスフォネートと比較して2型糖尿病のリスク低下と関連していた（ハザード比0.54、95％信頼区間0.35～0.82）。肥満のサブグループでも結果は同様であった（0.65、0.40～1.06）。新規にデノスマブを開始した参加者は、新規に経口ビスフォスフォネートを開始した参加者と比較しても、2型糖尿病リスクが減少した（0.35、0.15～0.79）。
Discussion
デノスマブへの変更または開始は、経口ビスフォスフォネートと比較して2型糖尿病リスクを32％減少させることと関連していた。2型糖尿病のリスクが高い人（例えば、糖尿病予備軍や肥満のある人）がデノスマブを使用した場合、経口ビスフォスフォネートを使用した場合と比較して、糖尿病リスクがさらに低下する可能性がある。デノスマブとは異なり、ビスホスホネート系薬剤は骨に蓄積し、何年も残存することができるため、もしビスホスホネート系薬剤の糖代謝に対するベネフィットが存在するのであれば、ビスホスホネート系薬剤からデノスマブに切り替えた患者には、ビスホスホネート系薬剤に起因するキャリーオーバー効果が持続している可能性がある。デノスマブに切り替えた参加者のうち、以前にビスホスホネート製剤を長期間（3年以上）使用していたサブグループは、以前にビスホスホネート製剤を使用していた期間が短い（3年未満）参加者よりも統計学的に有意に大きな効果を示さなかった（supplemental Table6参照）。さらに、観察されたデノスマブの2型糖尿病リスクに対する効果は、1年から5年まで比較的安定していた（supplemental Table 18参照）。これらの結果は、この研究集団におけるビスホスホネートの強いキャリーオーバー効果を示唆するものではない。
研究の限界
①この観察研究においては、交絡バイアス（例えば、糖尿病の家族歴、骨粗鬆症の原因、適応バイアス）が残存する可能性がある。このようなバイアスを最小化するために、さまざまなアプローチを採用した。さらに薬物の使用は処方箋発行により定義されたが、これは実際の薬物使用を反映していない可能性がある。その結果、薬物使用の誤分類により、研究結果に偏りが生じる可能性がある。ただこのような偏りが生じたとしても、非差別的である可能性が高い。
②我々は治療を受けた参加者の平均治療効果を推定したが、これは仮説試験における平均治療効果と一致しない可能性がある。新規罹患者において、マッチさせた集団と全体集団との間で治療効果に明らかな異質性は観察されなかったが（補足表4参照）、今回の知見をより広い骨粗鬆症患者集団やマッチさせられなかった集団（研究集団の1.1％）に外挿する際には注意が必要であり、今後の研究で確認する必要がある。
③サブグループ解析は事前に規定されていないため、その結果を過度に解釈しないように注意する。
④他の薬剤群（ビスフォスフォネート静注への切り替え、ロモソズマブ、テリパラチド、SERM）も特定の臨床シナリオで使用可能であるため、今後の研究で検討する必要がある。
⑤ターゲットトライアルエミュレーションアプローチは、因果効果を推定し、観察研究の解析を強化することを目的としている。しかし、本研究は実験デザインではないため、結果の因果性の解釈には注意が必要である。
⑥デノスマブコホートにおける実際のイベント数は少なく（表2および補足表19）、平均追跡期間はわずか2年であったため、長期的なベネフィットと離脱効果は、実際のデータがさらに入手可能になるにつれて評価される必要がある。糖尿病患者を対象としたデノスマブの介入試験はまだ行われていないため、本研究は仮説の創出であり、ランダム化比較試験を行う動機付けとなるものと考えられる。
※Supplemental
https://www.bmj.com/content/bmj/suppl/2023/04/18/bmj-2022-073435.DC1/lyuh073435.ww.pdf

【開催日】2023年8月9日（水）

-文献名-
Junlan Yang, et al. Effects of hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors vs.
erythropoiesis-stimulating agents on iron metabolism in non-dialysis-dependent anemic patients with CKD: A network meta-analysis.
Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1131516.

-要約-
【背景】
貧血は慢性腎臓病 (CKD) 患者によく見られる合併症であり、CKD の進行および死亡リスクの増加と密接に関連しています。過去 20 年間、赤血球生成刺激薬 (ESA) と鉄分療法は常に腎性貧血治療の基礎でした。ESA はほとんどの患者の貧血を効果的に改善できますが、腫瘍、心血管イベント、脳血管イベントのリスク増加などの潜在的な副作用が懸念されています。したがって、鉄欠乏を補正し、同時に ESA の投与量を最小限に抑えるために鉄補給が使用されます。機能的鉄欠乏症の患者、つまり貯蔵鉄のレベルが比較的高い患者であっても、フェリチンレベルが 500 ng/ml、さらには 800 ng/ml 未満である限り、血液透析を受けている患者には静脈内鉄療法が行われています。しかし、この種の行為は患者を感染症、アレルギー、さらには鉄過剰症のリスクにさらす可能性があります。低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼドメイン阻害剤 (HIF-PHI) は、低酸素誘導因子 (HIF) の分解を阻害し、低酸素に対する体の自然な生理学的反応を活性化することで赤血球生成を促進できる新しいクラスの薬剤です。プロリルヒドロキシラーゼ (PH) 酵素の活性を阻害することにより、HIF-1 および HIF-2 の遺伝子発現を安定化および促進します。これらの遺伝子の作用には、内因性エリスロポエチン (EPO) ホルモンの産生の増加や鉄の恒常性の調節が含まれ、後者の能力は ESA にはない明確な利点であると思われます。いくつかの HIF-PHI が世界的な臨床開発の後期段階で開発されており、そのうちのいくつかは臨床応用が承認されています。複数の臨床研究では、HIF- PHIが ESA と同等のヘモグロビン (Hb) レベルを増加させる可能性があることが示されていますが、鉄代謝に対するその効果は明確には解明されていません。

【目的】
非透析依存性慢性腎臓病（NDD）を有する腎性貧血患者の鉄代謝に対する5種類の低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼドメイン阻害剤（HIF-PHI）、2種類の赤血球生成刺激薬（ESA）、およびプラセボの鉄代謝に対する効果を比較すること。

【方法】
研究のために 5 つの電子データベースが検索されました。NDD-CKD患者を対象にHIF-PHI、ESA、プラセボを比較したランダム化対照臨床試験が選択されました。ネットワーク メタ分析に使用された統計プログラムは Stata/SE 15.1 でした。主な結果は、ヘプシジンとヘモグロビン (Hb) レベルの変化でした。介入措置のメリットは累積順位曲線法により表面的に予測されました。

【結果】
選択された 1,589 のオリジナル タイトルのうち、データは 15 件の試験 (参加者 3,228 人) から抽出されました。すべての HIF-PHI および ESA は、プラセボよりも優れた Hb値の上昇能力を示しました。それらの中で、デジデュスタット（desidusat） は Hb を増加させる最も高い確率 (95.6%) を示しました。HIF-PHI と ESAで比較して、ヘプシジン （平均偏差：MD = -43.42, 95%CI: -47.08 ～ -39.76）、フェリチン (MD= -48.56, 95%CI: -55.21 ～ -41.96)、およびトランスフェリン飽和度 (MD = -4.73, 95%CI: -5.52 ～ -3.94)は減少を示し 、トランスフェリン (MD = 0.09、95%CI: 0.01 ～ 0.18) および総鉄結合能 (MD = 6.34、95%CI: 5.71 ～ 6.96) は増加しました。 さらに、この研究では、HIF-PHI のヘプシジンを減少させる能力の不均一性が観察されました。ダルベポエチンと比較して、ヘプシジンレベルを大幅に低下させることができたのはダプロデュスタット（daprodustat） (MD = –49.09、95% CI: –98.13 ～ –0.05) だけでした。

【考察】
この研究は、貧血と鉄調節異常の矯正に対する 5 つの HIF-PHI、2 つの ESA、およびプラセボの効果を比較する最大規模のネットワークメタ分析です。この研究に含まれる5つの HIF-PHI の貧血を補正する能力はすべてESA に劣りません。さらに、デシダスタットは最も強力な Hb 増加能力を示しました。この研究では、鉄代謝に対するさまざまな種類の薬物の調節効果を分析する際に、5つの HIF-PHI を1つのグループとして、2つの ESA をもう 1つのグループとして取り上げたため、結論がより推定的になりました。この研究の結果は、プラセボやESAと比較して、HIF-PHIはヘプシジン、TSAT、フェリチンを有意に減少させ、トランスフェリンとTIBCを増加させるが、血清鉄は変化させないことを示した。このネットワークメタ分析では、異なる HIF-PHI のヘプシジンを減少させる能力の不均一性も観察されました。
ESAは現在、腎性貧血の治療に最も広く使用されている薬です。潜在的な心血管イベントや脳血管イベントのリスクを考慮しなくても、ESA反応低下として知られる長期間炎症状態にある一部の患者は、ESAに反応せず、貧血を改善する能力が理想的ではありません。酸素の感知と適応のメカニズムは、生命の最も重要なメカニズムの1つです。30年前、HIFは EPO 産生を増加させ、低酸素状態の貧血を是正するための重要な要素であることが発見されました。酸素レベルが低下すると、HIF-α サブユニットが蓄積し、HIF-β と二量体化して機能的な転写因子 HIF-1 および HIF-2 を形成します。これらは、EPO 遺伝子および鉄吸収関連のコード化に関与するその他の遺伝子の発現を直接制御することができます。たんぱく質を摂取することで貧血を改善します。十分な酸素の存在下では、HIF は HIF-PH 酵素によって水酸化され、ユビキチン化によって分解されます。HIF-PHI は、低酸素に対する体の自然な生理学的反応をシミュレートすることによって HIF の分解を阻害する、新しい種類の貧血治療薬です。以前のネットワークメタ分析 (2,768 人の患者) において、HIF-PHIはESAと同様の貧血治療効果があり、ある程度安全であると報告しました。しかし、サンプルサイズが小さいことと、異なる HIF-PHI 間の直接の直接比較が欠如していることにより、その研究結果の精度と臨床的価値は限られていました。このネットワークメタ分析には、新しく発表された 4つの大規模研究 (これら 4つの研究には 1,783 人の NDD-CKD 腎性貧血患者が含まれていた) が登録され、結果の精度が向上し、結論のさらなる外挿が可能になりました。この研究では、含まれている 5つの HIF-PHI が貧血を改善する能力において ESA よりも劣っていないことが結果により示され、デシダスタットは ESA よりも強力な Hb レベル上昇能力さえ示しました。
このネットワークメタ分析にはいくつかの制限がありました。第一に、含まれた試験の一部は二重盲検法を使用していませんでしたが、この研究の含まれた結果には統一された基準があり、主観的な要因によって簡単に変更されにくいことを考慮して、非二重盲検試験は除外していません。第二に、対象となった試験間の追跡期間はまったく異なっていました。したがって、この研究では、さまざまな投与段階での患者の鉄代謝を正確に観察できませんでした。ただし、ほとんどの HIF-PHI がまだ臨床使用として承認されていないことを考慮すると、この研究には投与期間が短いいくつかの第 II 相試験が含まれています。最後に、対象となった試験の被験者のCKD状態には差があり、それが被験者の鉄代謝状態を異なるものにしている可能性があります。しかし、計算してみると、この差は不均一性に関する統計的基準を満たしていないことが判明しました。したがって、この研究では包含基準と除外基準を調整しませんでした。
結論として、この研究の結果は、機能的鉄欠乏症のNDD-CKD患者の治療においてHIF-PHIが第一選択となるべきであることを示唆していました。さらに、治療計画を立てる際には、鉄代謝を補正するための HIF-PHI の潜在的な不均一性を十分に考慮する必要があります。

【開催日】2023年8月2日（水）

－文献名－
S.D. Anker, J. et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction.
N Engl J Med 2021;385:1451-61.

－要約－
【背景】
SGLT2阻害薬は、駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者の心不全による入院リスクを低下させるが、駆出率が維持された心不全（HFpEF）患者における効果は不明である。
【方法】
23カ国622施設の多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、18歳以上の駆出率40％以上、NIHAクラスII～IV度、NTproBNP300pg/mL以上（AFがある場合は900pg/mL以上）の心不全患者5988例を、通常の治療に加えてエンパグリフロジン（10mgを1日1回投与）とプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。主要アウトカムは心血管死または心不全による入院の複合とした。

【結果】
中央値26.2ヵ月間で、主要評価項目はエンパグリフロジン群2997例中415例（13.8％）、プラセボ群2991例中511例（17.1％）に発現した（ハザード比、0.79；95％信頼区間[CI]、0.69～0.90；P<0.001）。この効果は主にエンパグリフロジン群における心不全による入院リスクの低下に関連していた。エンパグリフロジンの効果は糖尿病の有無にかかわらず一貫していた。心不全による入院の総数は、エンパグリフロジン群でプラセボ群より少なかった（エンパグリフロジン群407例、プラセボ群541例、ハザード比、0.73；95％CI、0.61～0.88；P＜0.001）。合併症のない性器感染症および尿路感染症、低血圧はエンパグリフロジンで多く報告された。

【結論】
エンパグリフロジンは，糖尿病の有無にかかわらず，駆出率が維持された心不全患者において心血管死または心不全による入院の複合リスクを減少させた。(Boehringer Ingelheim社とEli Lilly社が資金提供)
【考察】
心血管死亡や全死亡では有意差が出なかった、死亡以外の治療中断例が全体の23%あった、などいくつか限界あり。

【開催日】2023年7月5日（水）

－文献名－
Steindor E, et al. Triaging Patients With Artificial Intelligence for Respiratory Symptoms in Primary Care to Improve Patient Outcomes: A Retrospective Diagnostic Accuracy Study. The Annals of Family Medicine. 2023; 21(3): 240-248.

－要約－
【Introductionと目的】
総合診療医／家庭医は、より多くの患者、併存疾患、要望を抱え、診断検査のオーダーも大幅に増加している。一般開業医を訪れる患者の約20%は自己解決型の症状で、患者の最大72%は急性呼吸器症状である。診断検査の過剰使用や誤用は、プライマリケアにおけるよく知られた問題であり、偶発的な所見を増加させる。同じことが抗生物質の処方、 特に呼吸器感染症に適用され、耐性菌の増加につながる。臨床資源の誤用の原因は多岐にわたるが、患者の要求、人間の持つバイアス、時間の圧力が主要なものである。機械学習モデル（MLM）は、複数の臨床上のタスクにおいて医師と同等かそれ以上の能力を持つと考えられている。MLMを用いた患者のトリアージは、医師によるトリアージと同等と報告されている。ガイドラインやスコアリングシステムは診断と治療を標準化し、コスト削減とケアの質向上に資するのだが、十分利用されていない。ガイドラインの適用性、利便性、時間不足が理由として挙げられる。
本研究の目的は、呼吸器症状を持つ患者の症状や徴候（臨床的特徴）について、来院前のトリアージを模倣するため患者に質問可能な要素のみを使用することにより患者トリアージMLMを訓練することである。
このMLMは、呼吸器症状トリアージモデル（RSTM）と呼ばれ、スコアに基づいて患者を10のリスクグループ（グループ1から10までリスクが高くなる）に分類する。医療現場におけるMLMのパフォーマンス評価は複雑であり、どのベンチマークを使用すべきかはしばしば不明確である。多くの報告では、人間の偏見やエラーの影響を受ける医師の診断をベンチマークとしてMLMを評価している。RSTMを複数の患者のアウトカムをベンチマークとして評価することはより良いパフォーマンス指標となる可能性が高いが、この方法でMLMトリアージのパフォーマンスを検証した報告はない。
【方法】
アイスランド・レイキャビク地域のすべてのプライマリケアクリニックを対象とした。7つのICD10コード（J00、J10、JII、J15、J20、J44、J45）のうち1つの診断を受けた患者のカルテから臨床テキストノート（CTN）※を抽出した。23819名の患者の44007のカルテ記録を条件に合致した2000のCTNに絞り込み1500CTNをMLMの訓練に、500のCTN（testing set1）とこれらの記録に含まれていなかった664のインフルエンザのCTN（testing set2
）をアウトカムの計測に用いた。続いて、下気道感染症の有無を予測しトリアージすることを目的に患者がみずから応えられる受診前の臨床情報のみを用いて、MLMを訓練した。このMLMは患者をスコアリングし10個のリスクグループ（値が高いほどリスクが高い）に分類し、各グループのアウトカムを分析した（スコア1〜5をlow risk、6〜10をhigh riskグループとした）。
臨床テキストノート（CTN）とは、患者の症状や徴候に対する医師の解釈、診察中に行われた臨床決定の理由、取られた行動（画像紹介、処方箋の作成など）を記録した文書である。）
各リスクグループについて、C反応性タンパク質（CRP）の平均値、ICD-10コードの分布、7日以内にプライマリケアと救急で再評価された患者の割合、胸部レントゲン撮影となった患者の割合、胸部レントゲンにおける肺炎の兆候と偶発腫瘍所見、抗生物質の処方を受けた患者の割合をアウトカムとして検討した。
95%CIは、各アウトカムの値をソートし2.5%および97.5%のパーセンタイルを計算することで算出した。二値変数のP値の算出には両側フィッシャーの正確検定を、連続変数のP値の算出には両側マン・ホイットニーのU検定を使用した。P＜.05を有意とみなした。
【結果】
それぞれのtest setの特性はTable1。
リスクグループ1～5は6～10と比較して若年者が多く（本文中Figure2-4）、CRP値、プライマリ・ケアおよび救急医療の受診率、抗生物質の処方率、胸部X線（CXR）の実施、実施されたCXRで肺炎の所見を認めたものが少なかった。リスクグループ１〜５ではCXR上の肺炎の所見も医師による肺炎の診断も0件であった（Table２）。
【ディスカッション】
この大規模な後方視的研究により医療機関受診前のデータ（症状等）を用いたプライマリ・ケアにおけるMLMによる急性の呼吸器症状を訴える患者のトリアージの結果が示された。MLMによりlow riskとされた5グループではレントゲン上の肺炎の所見を示したものも、肺炎の診断となったものもいなかったことは特筆すべき点である。インフルエンザ患者のみを集めた（training setとは異なる患者層であった）test set2においても同様の結果が得られた。
RSTMが実臨床の現場で同様のパフォーマンスを示すことができれば、医療機関を受診する前の段階で患者をトリアージするためのWebベースのツールとなりうる。肺炎を見逃すことなく不要なレントゲン撮影を減らす可能性がある。今回のデータではlow risk患者にも抗菌薬が処方されていたが、こういったlow risk groupではトリアージにより抗菌薬の処方を控えることで処方の質が向上する可能性もある。
本研究は後方視的研究手法の限界やバイアスがあり、前方視的に妥当性が検証されるべきである。今回トレーニングと解析に用いたCTNは医師が患者の症状や所見を記録したものであり、ヒューマンエラーやバイアスが含まれる可能性がある。直接患者からデータを得ることでより質の高い訓練を行いうる。

【開催日】2023年6月7日（水）