カテゴリー: 予防医療/健康増進

-文献名-
Safi U Khan, Siva H Yedlapati, Ahmad N Lone. PCSK9 inhibitors and ezetimibe with or without statin therapy for cardiovascular risk reduction: a systematic review and network meta-analysis. BMJ 2022; 377: e069116

-要約-
Introduction：
AHA/ACCガイドライン、ESC/EASガイドラインはどちらも、心血管リスクを低減するための第一選択薬としてスタチンを推奨している。エゼチミブは、スタチン不耐症、または最大量のスタチン治療を受けているにも関わらず、目標のLDL-Cを達成できない患者の二次治療として推奨されている。PCSK9阻害薬はLDL-Cをさらに下げる必要がある場合のステップアップアプローチとして推奨されている。
　これまで、エゼチミブとPCSK9阻害薬の、単独または組み合わせによる絶対的な心血管リスク低減効果を検討した大規模試験やメタアナリシスはなかった。この知識ギャップを埋めるため、システマティックレビューとネットワークメタアナリシスを実施した。このレビューは、2つの脂質低下薬のリスク層別推奨を伴う並行臨床診療ガイドラインの心血管転帰に対するエゼチミブおよびPCSK9阻害薬の効果を定量的に通知した。

Method：
　2020年12月31日まで、Medline、EMBASE、Cochrane library、ClinicalTrials.govの電子データベースを使用して、言語制限なしで詳細な文献検索を実行した。追加のオンラインソースには、主要な心臓血管および医学雑誌のWebサイト、および関連する研究とメタアナリシスの参考文献が含まれた。検索方法は「lipid」「LDL」「cholesterol」「statin」「ezetimibe」「proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor」という幅広い検索用語の組み合わせが含まれていた。
　選択基準：ベースラインの心血管リスクに関係なく心血管リスクの低減を求めるベースラインLDL-C値の中央値が70mg/dLの患者をランダム化して、PCSK9阻害薬と対照、エゼチミブと対照、PCSK9阻害薬とエゼチミブを投与したランダム化比較試験、信頼できる推定値を生成するための500人以上の患者のサンプルサイズと6ヶ月以上のフォローアップ、関心に合致したアウトカムが報告されている試験。介入群（PCSK9阻害薬またはエゼチミブ）が対照群とは異なるスタチン投与量を体系的に受けた試験は除外した。重複を削除し、研究の選択基準に従って、残りの記事をタイトルと要約レベルでスクリーニングし、次に全文レベルでスクリーニングした。研究の検索と選択のプロセスは、2人のレビューアーによって独立して実行された。対立は全て、話し合いと相互の合意によって解決された。
　結果指標：致命的でない心筋梗塞、致命的でない脳卒中、すべての原因による死亡、および心血管系の死亡について5年間治療された1000人の患者あたりの相対リスクおよび絶対リスクが含まれた。様々なベースライン療法と心血管リスクの敷居値にわたって一定の相対リスクを想定して、絶対リスクの差を推定した。PREDICTリスク計算は、一次および二次予防における心血管リスクを推定した。
Results：
　スタチンを使用している83,660人の成人を対象にエゼチミブとPCSK9阻害薬を評価する14件の試験を特定した。スタチンにエゼチミブを追加すると、心筋梗塞（RR 0.87、95％信頼区間0.80-0.94）および脳卒中（RR 0.82（0.71-0.96））が減少したが、すべての原因による死亡（RR 0.99（ 0.92-1.06））、心血管死亡率（RR 0.97（0.87-1.09））は減少しなかった。同様に、PCSK9阻害薬をスタチンに追加すると、心筋梗塞（RR 0.81（0.76-0.87））および脳卒中（RR 0.74（0.64-0.85））が減少したが、すべての原因による死亡（RR 0.95（0.87-1.03）、心血管死亡率（RR 0.95（0.87-1.03））は減少しなかった。心血管リスクが非常に高い成人では、PCSK9阻害薬を追加すると、心筋梗塞（16人/1000人）と脳卒中（21人/1000人）が減少する可能性があった（中等度から高い確実性）。一方、エゼチミブを追加すると脳卒中が減少する可能性があったが（14人/1000人）、心筋梗塞の減少（11人/1000人）はMIDに達しなかった（中程度の確実性）。PCSK9阻害薬とスタチンにエゼチミブを追加すると脳卒中が減少する可能性があるが（11人/1000人）、心筋梗塞の減少（9人/1000人）（低い確実性）はMIDに達しなかった。スタチンとエゼチミブにPCSK9阻害薬を追加すると、心筋梗塞（14人/1000人）と脳卒中に（17人/1000人））（低い確実性）が低下する可能性がある。心血管リスクの高い成人では、PCSK9阻害薬を追加すると、心筋梗塞（12人/1000人）と脳卒中（16人/1000人）が減少した可能性がある（中程度の確実性）。エゼチミブを追加すると、脳卒中（11人/1000人）が減少した可能性があるが、心筋梗塞の減少はMID（8人/1000人）を達成しなかった（中程度の確実性）。エゼチミブをPCSK9阻害薬とスタチンに追加しても、MIDを超える結果は減少しなかったが、PCSK9阻害薬をエゼチミブとスタチンに追加すると、脳卒中が減少する可能性がある（13人/1000人）。これらの効果は、スタチン不耐性の患者で一貫していた。中程度～低心血管リスクのグループで、PCSK9阻害薬またはエゼチミブをスタチンに追加しても、心筋梗塞と脳梗塞への利点はほとんどなかった。
Discussion：
　エゼチミブまたはPCSK9阻害薬は、心血管リスクが非常に高いまたは高い成人の致命的でない心筋梗塞および脳卒中を軽減する可能性があるが、心血管リスクが中等度または低い患者では効果がみられなかった。エゼチミブまたはPCSK9阻害薬を追加しても、すべての原因または心血管系の死亡率に有意な影響はなかった。したがって、心血管リスクが最も重い患者で利益が最も大きい可能性があり、中程度から低い心血管リスクの患者での致命的でない心筋梗塞および脳卒中の減少はわずかである。同様に、スタチン不耐性の患者におけるエゼチミブまたはPCSK9阻害薬は、心血管リスクが非常に高い患者と高い患者の心筋梗塞と脳卒中を軽減する可能性がある。

【開催日】2022年6月8日（水）

―文献名―
Milad Nazarzadeh, et al. Blood pressure lowering and risk of new-onset type 2 diabetes: an individual participant data meta-analysis. Lancet 2021; 398: 1803–10

―要約―
背景
血圧の低下は、糖尿病の微小血管および大血管合併症を予防するための確立された戦略であるが、糖尿病そのものの発症予防における役割ははっきりしていない。我々は、主要な無作為化対照試験の個人参加者データを用いて、血圧低下そのものの糖尿病発症への効果を報告した無作為化試験のメタアナリシスを検討することを目的とした。

方法
無作為化対照試験の大規模な個人参加者データを用い，データをプールして血圧低下自体が新規2型糖尿病のリスクに及ぼす影響を調べた。また，5つの主要な降圧薬の新規発症2型糖尿病リスクに対する効果の違いを調べるために，個人参加者データによるネットワークメタ分析を行った。全体として、1973年から2008年の間に実施された22件の試験のデータを、Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration（オックスフォード大学、英国・オックスフォード）が入手した。
・特定のクラスの降圧剤とプラセボまたは他のクラスの血圧降下剤を比較した一次予防および二次予防試験で、無作為に割り振られた各群で少なくとも1000人年の追跡調査が行われたすべての試験を対象とした。
・ベースライン時に糖尿病と診断された参加者、および糖尿病が蔓延している患者を対象とした試験は除外した。
・参加者は介入治療群と比較治療群に分けられた。プラセボ対照試験では、プラセボ群を比較対照とし、有効群を介入群とした。また、2種類以上の薬剤を比較したhead to head試験では、収縮期血圧の低下が大きい方を介入群とし、もう一方を比較群とした。
・メタ解析では、Kaplan Meier生存曲線を用いて、追跡期間中の生存確率を比較した。
・BMIによる効果の不均一性を評価するために、サブグループ分析を行った。尤度比検定を用いて、ベースライン時のBMIのサブグループ間における治療効果の不均一性を検証した。
・すべての試験からデータを取得できないことが取得バイアスにつながるかどうかを確認するために、funnel plotとEgger’s regression testを用いた。各試験のバイアスのリスクは，改訂版コクラン・リスクオブバイアス・ツールで評価し，以前の研究でも報告。
・調査結果の頑健性を確認するために，いくつかの感度分析と補足分析を行いました。各試験で報告された異なる糖尿病確認方法による層別解析を行い，確認方法の違いによる所見の一貫性を評価した。
・さらに、ランダム効果項を含み、複数レベルの潜在的交絡因子を調整した1ステージのCox比例ハザードモデルを報告した。絶対的なリスク減少は、治療効果を絶対的な尺度で示すために、IDリンクを用いたポアソン回帰モデルを用いて算出した。最後に、補完的な分析として、自然に無作為化された遺伝的変異を用いて血圧降下治療効果を模倣する独立した枠組みとして、メンデリアンランダム化による血圧降下効果を再評価しました
・1段階の個人参加者データのメタ解析では、層別Cox比例ハザードモデルを用い、個人参加者データのネットワークメタ解析では、ロジスティック回帰モデルを用いて、薬剤クラス比較の相対リスク（RR）を算出した。
結果
19の無作為化対照試験から得られた145,939人（男性88,500人[60-6%]、女性57,429人[39-4%]）が、1段階の個人参加者データのメタ分析に含まれた。22試験が個人参加者データネットワークメタ分析に含まれた。中央値4～5年（IQR 2～0）の追跡調査の結果，9883人が新たに2型糖尿病と診断された。
・収縮期血圧を5mmHg下げることで、すべての試験で2型糖尿病のリスクが11％減少した（ハザード比0-89[95％CI 0-84-0-95]）。
・主要な5種類の降圧薬の効果を検討した結果、プラセボと比較して、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（RR 0-84 [95% 0-76-0-93]）とアンジオテンシンII受容体拮抗薬（RR 0-84 [0-76-0-92]）は、新規発症の2型糖尿病のリスクを低減した。
・しかし、βブロッカー（RR 1-48 [1-27-1-72]）とサイアザイド系利尿薬（RR 1-20 [1-07-1-35]）の使用はこのリスクを増加させ、カルシウム拮抗薬（RR 1-02 [0-92-1-13]）には重要な効果は認められなかった。

解釈
血圧の低下は，新規発症の2型糖尿病の予防に有効な戦略である。しかし、確立された薬理学的介入は、オフターゲット効果の違いにより、糖尿病に対する効果が質的にも量的にも異なっており、アンジオテンシン変換酵素阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬が最も良好な結果を示した。このエビデンスは、糖尿病予防のために選択されたクラスの降圧剤の適応を支持するものであり、個人の臨床的な糖尿病リスクに応じた薬剤選択がさらに洗練される可能性がある。

ディスカッションより抜粋
・血圧の上昇が2型糖尿病の発症を引き起こす正確な生物学的経路は不明ですが、いくつかの潜在的なメカニズムが報告されています。例えば、インスリン抵抗性は、代謝経路と心血管経路のクロストークにおいて中心的な役割を果たしている可能性があります。また、交感神経系の活性化や内皮機能障害につながる慢性炎症など、その他の経路も高血圧と糖尿病リスクとの関連性が示唆されている。例えば、レニン・アンジオテンシン阻害薬は、血圧降下作用とは別に、炎症マーカーの濃度を低下させることが示されており、これが糖尿病予防効果を高める可能性がある。）
（www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳し、一部加筆）

【開催日】
2021年12月8日（水）

―文献名―
Leah Palapar, et al. Primary Care Variation in Rates of Unplanned Hospitalizations, Functional Ability, and Quality of Life of Older People. Ann Fam Med. Jul-Aug 2021;19(4):318-331.

―要約―
【目的】
COVID-19のパンデミックの回復には、感染検査、免疫判定、ワクチン接種のための広範で協調的な取り組みが必要となる。いくつかのCOVID-19ワクチンが登場したことで、全国的にCOVID-19の予防接種を普及させ、提供することに懸念が生まれている。これまでの予防接種の実施パターンから、国民全員に予防接種を行うための包括的で持続可能な取り組みの重要な要素が見えてくるかもしれない。

【方法】
2017年のMedicare Part B Fee-For-Serviceデータと2013-2017年のMedical Expenditure Panel Surveyを用いて，予防接種の提供を提供者のタイプ別に列挙した。これらのサービスの提供は，サービス，医師，および訪問レベルで検討した。

【結果】
2017年のMedicare Part B Fee-For-Serviceでは，予防接種のサービスを提供しているのはプライマリ・ケア医が最も多く（46％），次いで集団予防接種者（45％），そしてナースプラクティショナー/フィジシャンアシスタント（NP/PA）（5％）の順であった（Table.1）。2013-2017年のMedical Expenditure Panel Surveyでは、プライマリ・ケア医が予防接種のために最も多くの診療を行っていた（54％）（Table.2）。

【結論】
2012年から2017年の間に、プライマリ・ケア医は、高齢者を含む米国の人々に予防接種を提供する上で重要な役割を果たしている。これらの知見は、米国における今後のCOVID-19の復興と予防接種の取り組みにおいて、プライマリ・ケアの診療がワクチンのカウンセリングと提供の重要な要素となる可能性を示している。

【考察】
歴史的に見て、プライマリ・ケアの診療所はワクチンの提供において重要な役割を果たしてきた。多くの患者がプライマリ・ケアの診療所でワクチン接種を受けているので、COVID-19の予防接種の普及と提供には、同じ診療所が重要な役割を果たすかもしれない。新しいワクチンは、他のワクチンに比べて、ワクチンに対する躊躇、誤った情報、拒否などに直面する可能性がある。プライマリケア医は、信頼できる医療情報源とみなされることが多い。プライマリ・ケア医は、実際にワクチンを提供することに加えて、ワクチンのカウンセリング、地域社会の信頼構築、COVID-19ワクチンに関する科学的知識の供給源として、さらに重要な役割を果たしていると考えられる。プライマリ・ケア医は、患者がCOVID-19検査や免疫判定の結果を解釈したり、ワクチンに関する質問に答えたりするための臨床指導を行うことができる。プライマリ・ケアは、予防接種のカウンセリングやワクチンの提供において歴史的に重要な役割を果たしてきたことから、公衆衛生機関や地域の医療機関と協力して、COVID-19の回復に向けた早急かつ持続的な保健活動を行うことが不可欠である。

【開催日】
2021年9月8日（水）

―文献名―
Antonella d’Arminio Monforte, Alessandro Tavelli, et al. Association between previous infection with SARS CoV-2 and the risk of self-reported symptoms after mRNA BNT162b2 vaccination: Data from 3,078 health care workers．E Clinical Medicine 36 (2021) 100914.

―要約―
【背景】
医療従事者（HCW）は，SARS CoV-2による感染症に罹患するリスクが高いため，ワクチン接種の優先順位が高い。 本研究では過去にCOVID-19の罹患歴のあるHCWにおいて、ワクチン接種後の重度および中等度の全身症状のリスクが高いかどうかを調査することを目的とした。

【方法】
イタリア・ミラノの2つの大規模三次病院（ASST Santi PaoloおよびCarlo）で2021年1月4日から2月9日の間に抗SARS CoV-2 mRNA BNT162b2ワクチンを接種したHCW全員のコホートにオンラインアンケートを実施した。アンケートは2回実施．1回目は2回目接種の直前，2回目は2回目接種2週後．過去のSARS-CoV-2感染/COVID-19発症，2回の各投与後の局所および全身の症状を報告してもらった。中等度の全身症状は「日常生活に支障をきたすもの、または休業を余儀なくされるもの」とした。中等度の全身症状に関連する因子をロジスティック回帰で特定した。

【結果】
3,078人のHCWが対象となった。うち，SARS-CoV-2感染/COVID-19の既往のあるものは396名(12.9%)であった。対象となったHCW全体では59.6%が1回目の投与で、73.4%が2回目の投与で、局所的または全身的な症状を1つ以上経験していた。重度の全身症状，重篤な有害事象は報告されなかった。中等度の全身症状については1回目と2回目の投与後に、それぞれ6.3％（COVID-19経験者14.4％ vs COVID-19未経験者5.1％ p<0.001）と28.3％（COVID-19経験者24.5％ vs COVID-19未経験者28.3％ p=0.074）に発生した。（Table2，Table３，下記）すでにCOVID-19を経験している被験者は、初回投与後に中等度の全身症状のリスクが独立して3倍高くなり、2回目の投与後には30％低くなった。

【適応】
今回のデータは、既感染のHCWにおいては重篤な有害事象がなく，短期間の副反応が発生することを現実世界において証明した。女性や若年層と同様に免疫反応の違いがこのグループのHCWの中等度の全身症状の要因となっている可能性がある。

【資金提供】
資金提供なし。

Table2. 1回目のワクチン接種後

Table3. 2回目のワクチン接種後

【開催日】2021年6月9日（水）

－文献名－
Mark H. Ebell, Michelle Bentivegna and Cassie Hulme. Cancer-Specific Mortality, All-Cause Mortality, and Overdiagnosis in Lung Cancer Screening Trials: A Meta-Analysis. The Annals of Family Medicine November 2020, 18 (6) 545-552.

－要約－
【背景】肺がんは罹患率と死亡率の重要な原因であり、2020年には推定228,820人が新たに診断され、135,720人が死亡すると予想されている。早期発見は乳がんと大腸がんの疾患特異的死亡率を減少させることが示されている。胸部X線撮影によるスクリーニングは肺がん診断時からの生存率を改善するが、この効果はリードタイムバイアスによるものであり、肺がん特異的死亡率と全死亡率は改善されていない。National Lung Screening Trial（NLST）では、55～74歳で少なくとも30年以上の喫煙歴があり、現在喫煙者であるか、または過去15年以内に禁煙したことがある53,454人の参加者を対象に、低線量コンピュータ断層撮影（LDCT）と胸部X線撮影を比較した。 NLSTの結果は2011年に発表され、2013年には米国予防サービスタスクフォースが、現在の喫煙者または過去15年間に禁煙した喫煙歴30年の55～80歳の人にLDCTを用いた肺がん検診を推奨した。 イタリアのDetection and Screening of Early Lung Cancer With Novel Imaging Technology（DANTE）試験では1.01（95％CI、0.70-1.44）、デンマークの肺がんスクリーニング試験（DLCST）では1.03（95％CI、0.66-1.60）であった.2019年のメタアナリシスでは、死亡率の結果が得られた5件の研究のみが同定された。 同年の第2回メタアナリシスでは、LDCTを用いた肺がんスクリーニングのランダム化試験9件の死亡率データが報告されたが、オランダとベルギーの試験であるNederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek（NELSON）試験の最終データは、2020年2月まで公表されておらず、含まれていなかった。さらに、このメタアナリシスでは、欠陥のある試験のデータが含まれており、全死因死亡率のデータとNELSON試験の女性のデータが除外されており、絶対的なリスク低下とスクリーニングに必要な数が推定されていなかった。そこで我々は、肺がんに対するLDCTスクリーニングと疾患特異的死亡率および全死因死亡率との関係を理解することを目的として、これらの制限に対処した質の高いランダム化比較試験のメタアナリシスを新たに実施した。第二に、スクリーニングの重要な潜在的危害である過剰診断の証拠を評価した。
【目的】肺がん特異的死亡率および全死亡率を減少させるための低線量コンピュータ断層撮影（LDCT）を用いた肺がん検診の有益性は明らかではない。我々は、転帰との関連を評価するためにメタアナリシスを実施した。
【方法】LDCTスクリーニングと通常のケアまたは胸部X線撮影を比較するランダム化比較試験を同定するために、文献および以前のシステマティックレビューを検索した。ランダム効果モデルを用いてメタアナリシスを行った。主要アウトカムは、肺がん特異的死亡率、全死因死亡率、および過剰診断の指標としてのスクリーニング群と非スクリーニング群の間の肺がんの累積発生率であった。
【結果】バイアスのリスクが低い90,475人の患者を対象とした8つの試験に基づいてメタアナリシスを行った。LDCTスクリーニングにより肺がん特異的死亡率の有意な減少が認められた（相対リスク＝0.81；95％CI、0.74-0.89）(Figure.2)；推定絶対リスクの減少は0.4％（スクリーニングに必要な数＝250）であった。全死因死亡率の減少は統計的に有意ではなかった（相対リスク＝0.96；95％CI、0.92-1.01）(Figure.3)が、絶対リスクの減少は肺がん特異的死亡率の減少と一致していた（0.34％；スクリーニングに必要な数＝294）。追跡期間が最も長い研究では、肺がんの発生率はスクリーニング群で25％高く、過剰診断の割合は20％であった。
【結論】このメタアナリシスは、過剰診断の可能性のトレードオフはあるものの、肺がん特異的死亡率の有意な減少を示しており、肺がんリスクの高い人にはLDCTによる肺がんスクリーニングを推奨することを支持している。

【開催日】2021年3月3日（水）

－文献名－
Associations of Frequency of Laughter With Risk of All-Cause Mortality and Cardiovascular Disease Incidence in a General Population: Findings From the Yamagata Study.
J Epidemiol. 2020; 30(4): 188–193.

－要約－
背景
過去の研究では心理学的なポジティブ要因とネガティブ要因は死亡率や心血管疾患と関連していることが明らかにされてきた。笑いやユーモアが健康に対しポジティブな要因だという考えは医療従事者だけでなく一般人の間でも浸透してきている。
2013年の横断的データで、1日の笑いの頻度が高いほど、日本の高齢者における心疾患の有病率が低いことが示されていた。しかし、横断的な研究であるため笑いが心血管疾患の予防効果を明確に示すことはなかった。そこで今回、地域社会に根ざした集団において日常的な笑いの頻度と死亡率および心血管疾患との関連を前向きに調査した。

方法
山形県の年1回の健康診断を受けた40歳以上の17152人が対象
7市（山形市、酒田市、上山市、寒河江市、東根市、米沢市、天童市）の40歳以上の住民
除外基準なし
2009-2015年に、合計20969人（男性8558人、女性12411人）の被験者を登録
66人の被験者が他の地域に移動、ベースライン時のデータが不完全であったため3817人を除外
最大8年間（中央値、5.4年）追跡
男性7003人（40.8％）、女性10149人（59.2％）、平均年齢62.8歳
自己申告した1日の笑いの頻度を3つのカテゴリー（週1回以上、1か月以上1週間未満、月1回未満）に分類
毎日の笑いの頻度と全死因死亡率および心血管疾患発生率の増加との関連をCox比例ハザードモデルを用いて決定

「笑い」＝「大声で笑う」と定義
ほぼ毎日、1～5回/週、1～3回/月、1回/月未満の4つの選択肢を提供し、自己申告で得られた回答から3つのカテゴリー（≧1/週、≧1/月だが＜1/週、＜1/月）にグループ分けした
・笑いの頻度別の有病率
週1回以上　　　　　　　：14096人（82.2％）
1か月以上1週間未満：2486人（14.5％）
月1回未満　　　　　　　：570人（3.3％）

笑いの頻度が低い群は、男性・現役喫煙者・糖尿病患者・独身者・身体的不活発者の割合が有意に高かった。

結果
追跡期間中（中央値、5.4年）、257人の被験者が死亡し、138人の被験者が心血管イベントを経験した。Kaplan-Meier解析の結果、笑いの頻度が低い被験者では全死因死亡率および心血管疾患発症率が有意に高かった（log-rank P＜0.01）。年齢、性別、高血圧、喫煙、飲酒状況で調整したCox比例ハザードモデル解析では、全死因死亡のリスクは、月1回未満で笑う被験者の方が（週1回以上笑う被験者よりも）有意に高い（ハザード比1.95）。同様に、心血管イベントのリスクは月1回以上週1回未満で笑う被験者が（週1回以上笑う被験者よりも）月1回以上笑う被験者の方が高かった（ハザード比 1.62）。

＜笑いの頻度に応じた全生存期間＞
頻度が低い群で、全死因死亡率が有意に高い（P値=0.003）

＜笑いの頻度に応じた心血管疾患の無病生存期間＞
同様の曲線が心血管疾患についても観察された（P値<0.001）

<Cox比例分析を用いた、笑いの頻度と死亡率および心血管イベントとの関連性>
・無調整
全死亡率：月1回未満の人が有意に高い（HR 2.38；95％CI、1.42-3.74）
心血管疾患発症リスク：1か月以上1週間未満の人が有意に高い（HR 2.06；95％CI、1.38-3.00）
・年齢・性別・高血圧・糖尿病・喫煙・飲酒状況の調整後
全死亡率：月1回未満の人が有意に高い（HR 1.95；1.16–3.09).

＜笑いの頻度と全死亡率の関連性のサブグループ解析＞
女性、非高血圧、糖尿病患者、肥満、知覚される精神的ストレスのレベルが中程度、大学卒業以上のサブグループにおいて、月1回未満の群では、全死因死亡率が有意に高い。
笑いの少ない群では、他の群（4.2～4.7％）に比べて精神的ストレスが低い有病率（7.8％）が高く、笑いの少ない群では精神的ストレスが高い＝重度の有病率は他の群（70.3～72.9％）と同程度。

検討
笑いの頻度は、男性、現在の飲酒者、糖尿病、低身体活動、配偶者のいない生活の高い有病率と関連していた。年齢、性別、および喫煙、飲酒状況、高血圧、糖尿病などの複数のよく知られた危険因子を調整した後でも、笑いの頻度が全死亡率および心血管疾患の発症率と独立して関連していることが明らかになった。確立された危険因子とは無関係に、笑いそのものが長寿化や心血管疾患発症率の低下に寄与していることが示唆された。

笑いの頻度が全死亡率と心血管疾患に及ぼす影響は不明であるが、いくつかの可能性が示唆されている。
・笑いは健康を促進する行動と関連している可能性がある。この研究では、笑いの頻度が高い群では、現在の喫煙・飲酒者の割合が低く、身体活動が低いことが示されていた。
・過去の研究で、免疫系に関して、笑いは様々な免疫学的要因に影響を与えることが示されている。
・笑いは血管内皮を改善する：機能や動脈硬化を抑制、食後血糖値やストレスのバイオマーカーである唾液性クロモグラニンAの増加を抑制。

笑う頻度は女性では有意で、男性では有意でなかった。一般的に男性は感情を表に出さない傾向があり、今回の調査では女性よりも男性の方が大声で笑う頻度が低かった。
日常的に頻繁に笑うことの効果は、高齢者、肥満のある人、中等度のストレスレベルの人でより強く認められた。

・本研究の強み
前向き研究、大規模なサンプルサイズ
年齢、性別、高血圧、糖尿病、喫煙状況、飲酒状況など、複数のよく知られた危険因子を用いて調整が行われた

＜制限＞
・笑いの定義に誤差あり
「大声で笑う」が笑いの定義だったので、無言で笑う、微笑む、などは笑いとしてカウントされていない→笑いの頻度が過小評価されている可能性あり。しかし、笑いの度合いには個人差あり→過大評価も過小評価も両方を引き起こしているかも。
・無症状の心血管イベントの症例があったかも
・健康意識の高い、選択バイアスがあったかも
調査対象者は地域の健康診断の参加者→健康意識が高く、社会活動のレベルが高かった可能性がある。

結論
毎日の笑いの頻度は、日本人一般集団における全死亡率と心血管疾患の独立した危険因子である
笑いの頻度を増やすことで、心血管疾患のリスクが減少し、寿命が延びる可能性があることを示唆している
笑い療法は、容易にアクセスでき、受け入れられやすく、費用もかからない
→一般の人々に笑い療法を広く普及させることを支持するものである。

【開催日】2020年10月14日（水）