カテゴリー: 臓器別の問題

－文献名－
Carlsen LN, Munksgaard SB, Nielsen M, et al. Comparison of 3 Treatment Strategies for Medication
Overuse Headache: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020;77(9):1069–1078.

－要約－
Introduction：世界では、6,000 万人以上の人々が MOH に罹患している。(担当者注：一般人口 の約１−
２%と言 わ れている。 )個人にとって大きな負担となり、社会経済的な問題を引き起こす。
世界疾病負担調査で、障 害による生命喪失年数の上位 20 疾患に複数回取り上げられている。頭痛の頻度が増加し、短期間の薬物乱用が 進み、治療が困難な慢性頭痛を引き起こすことが特徴です。
(担当者注：病態生理は不明。遺伝素因 や 5-HT 1B/1D 受容体の感受性か。
片頭痛患者が MOH に進展することが多く、群発頭痛患者や 毎日のように消炎鎮痛剤を服用する RA 患者では MOH は多くない。)
薬の使いすぎは、既存の頭痛の治療が不十分であることの結果で あるかもしれません。複数の治療戦略が考えられていますが、議論の余地があります。

目的：MOH の 3 つの治療戦略を比較する
　1. 始めから休薬と予防を行う「休薬＋予防戦略」
　2. 休薬はせず予防だけの 「予防戦略」
　3. 休薬の 2 ヶ月後に、予防治療を任意に行う 「休薬戦略」
　(デンマークの GL で、休薬は２ヶ 月間の 鎮痛剤の完全休止と定義つけられている。)

Method：
対象：
デンマーク頭痛センター(DHC)の 3 次医療に紹介された国際頭痛分類第 3 版(ベータ版)による MOH の診断を受 けた患者。頭痛の日数と薬の使用は、詳細な病歴と少なくとも 1 ヶ月分のデータがある頭痛カレンダーから確認した。
組入：
頭痛カレンダーを記入できること、18 歳以上であること、ICHD-3βの基準に従って、既存の緊張型頭痛および片頭痛(エピソード型および慢性型を含む)に起因する MOH であること、
薬の過剰使用のタイプ(オピオイドやバルビツール酸を毎日またはほぼ毎日使用しない)、個人の資源、モチベーションに基づいて外来治療に適格であるとみなされた。
除外：
重度の身体疾患(例：重度の疼痛の併存、コントロール不能な糖尿病、重篤な心臓病、癌)、精神疾患 (抗うつ薬の投与、精神科医による継続的治療、精神科クリニックでの治療)、
アルコール・薬物中毒がある場合、妊 娠・授乳中、12 ヶ月以内に妊娠予定の場合、病歴について情報を提供できない場合(言語の壁を含む)、他の頭痛 予防治療を行っている場合

研究デザイン
プロトコルは、Sup. 1 に記載。前向き縦断的オープンラベル無作為化臨床試験(RCT)で、患者は 1：1：1 で、休 薬＋予防群、予防群、休薬群に無作為に割り付けられた。
3 つの戦略はすべて外来治療であった。患者は、ベース ラインと 2 カ月、6 カ月に面会し、治療開始後 1 カ月と 4 カ月に電話でフォローアップされた。
休薬アプローチ
休薬＋予防群および休薬群は、訓練を受けた看護師から休薬と MOH に関する個別アドバイスを受け、その後、2 ヶ月間鎮痛剤を完全に中止した(Sup.2 の表 1)。
予防群は、プロジェクトの説明に関連して休薬について簡単な説明を受けただけで、短期間の薬物使用の制限は求められなかった(Sup.2 の表 1)。
休薬中はレスキュー薬(レボメプロ マジン(ヒルナミン®)または塩酸プロメタジン(ヒベルナ®)、最大用量 75 mg/日)と制吐薬(塩酸メトクロプラミドまたはドンペリドン錠、推奨用量 10 mg)が全例に提供された。
休薬後、休薬＋予防投与群及び休薬群では、月 9 日(単純鎮痛剤のみでは月 14 日)の範囲で短期間の投薬が可能となり、休薬群には予防投与が行われた。
予防的アプローチ
休薬＋予防群および予防群には、デンマークのガイドラインに従って選択された特定の予防治療に関する情報が提供された(Sup.2 の表 1)。
CGRP 関連抗体は、本試験の時点では入手できなかった。
エンドポイント
主要評価項目は、3 つの治療戦略におけるベースラインから 6 ヶ月後までの 1 ヶ 月あたりの頭痛日数の変化 。
副次的評価項目は、3 つの治療法について以下の項目を比較した。(1)ベースラインから 1、2、4 ヵ月後までの 1ヵ月あたりの頭痛日数の変化(2)ベースラインから 1、2、4、6 ヵ月後までの1ヵ月あたりの片頭痛日数の変化(3)ベースラ インから 1、2、4、6 ヵ月後までの 1 ヵ月あたりの短期薬剤使用日数の変化(4)0 から 90 までの 1 ヵ月あたりの総頭 痛強度得点の変化 (5)2 ヶ月後および 6 ヶ月後に 1 ヶ月あたりの頭痛日数が 50％以上減少した患者数 (6)2 ヶ月後および 6 ヶ月後にエピソード性頭痛に戻った患者数 (7)2 ヶ月後および 6 ヶ月後に薬の使いすぎで、6 ヶ月後にMOH の治癒が確認された患者数

Results：
対象者
2016 年 10 月 25 日から 2018 年 11 月 19 日までの MOH 患者は 483 人であった。
これらの患者のうち、195 人 が包括基準を満たし、75 人が参加を拒否し、120 人が連続して試験に組み入れられた(図 1)。
40 名の患者が各 治療法に無作為に割り付けられ、102 名が 6 ヶ月間の追跡調査を完了した(平均［SD］年齢：43.9［11.8］ 歳、
女性 81 名［79.4］、男性 21 名［20.6］)、合計 15％の脱落率(休薬＋予防群：40 名中 9 名［22.5］、予防群：40 名中 5 名［12.5］、休薬群：40 名中 4 名［10.0］)に相当した。ベースラインの特徴 は 3 群間で同様であった(表 1)。

月別頭痛日数の変化(主要評価項目)
1 ヶ月の頭痛日数は、休薬＋予防投与群で 12.3 日(95％CI、9.3-15.3)、予防投与群で 9.9 日(95％CI、7.2-
12.6)、休薬群で 8.5 日(95％CI、5.6-11.5)減少しました。6 ヵ月後(P = 0.20)、あるいはその他の時点でも、3 群 間に差はなかった(図 2A)。
月間片頭痛日数、短期間の薬物使用日数、頭痛の痛みの強さの変化(副次評価項目)
図 2B〜D は、ベースラインから 1、2、4、6 ヵ月後までの片頭痛のある日数、短期間薬を使用した日数、頭痛の痛 みの強さの平均減少量を示す。1 か月あたりの片頭痛日数は，休薬＋予防群で 5.0 日(95％CI，1.4-8.6)，予 防群で 4.1 日(95％CI，1.1-7.1)，休薬群で 3.3 日(95％CI, 0.9-5.7 )短縮した(p = 0.74)。

1ヵ月後、1ヵ月あたりの短期薬物使用日数は、休薬＋予防群で 21.9 日(95％CI、19.5-24.3)、予防群で 8.6日(95％CI、6.6-10.6)、休薬群で 22.0 日(95％CI、19.6-24.4)減少していた。
痛みの強さのスコアは，休薬＋予防群で 28.1(95％ CI，21.1-35.1)， 予防群で 23.7(95％ CI，17.1- 30.2)， 休薬群で 20.8(95％ CI，12.2-29.4) に減少した(P = 0.42)．

治療効果、エピソード性頭痛の寛解、および MOH の治癒
表 3 に示す。6 ヵ月後、休薬＋予防群では 31 人中 23 人(74.2%)がエピソード性頭痛に戻ったのに対し、予防群 では 35 人中 21 人(60.0%)、休薬群では 36 人中 15 人(41.7%)だった(P = 0.03)。エピソード性頭痛への回帰の RR は 1.8(95％CI, 1.1-2.8; P = .03)であり、休薬＋予防群では休薬群と比較して、エピソード性頭痛に回帰する 確率が 80％高いことに相当した。
6 ヵ月後、休薬＋予防群では 31 人中 30 人(96.8%)が MOH を治癒したのに対し、予防群では 35 人中 26 人 (74.3%)、休薬群では 36 人中 32 人(88.9%)でした(P = 0.03)。これは、休薬＋予防群では予防群に比べて MOH が治癒する確率が 30％(RR、1.3；95％CI、1.1-1.6)高いことに相当する(P = 0.03)。

Discussion：
何十年もの間、MOH 患者に対する最適な治療方針が議論されてきた。いくつかの研究で休薬治療の効果が推定され、MOH に対する休薬と予防治療の組み合わせが多国籍多施設共同研究(COMOESTAS)で検証されました。
本研究は、議論されている 3 つの治療戦略を直接比較し、MOH 患者をどのように治療すべきかという臨床的な 問題に取り組んだ、我々の知る限り初の試みである。頻回頭痛による MOH の既往のある患者さんには、新たな慢 性頭痛の発症や MOH の再発を防ぐために有効な薬物療法が必要です。
長所と短所
休薬治療は盲検化が不可能であり、本研究のデザインは、この臨床的問題を解決するために最も実現可能で実用 的なものであった。本研究の大きな強みは、臨床的妥当性が高いことである。この結果は、ほとんどの MOH 患者に 容易に適用でき、3 つの治療戦略はすべて外来プログラムであり、プライマリーケアやセカンダリーケアでも実行可能であ ると考えられる。研究対象者の 75％以上が、単純な鎮痛剤という 1 種類の薬の過剰使用であった。
MOH にはどの治療が最も効果的か？
患者 120 人を対象としたこの無作為化臨床試験では、休薬と予防薬による治療が最も効果的で、1 ヶ月あたりの 頭痛日数が平均 12.3 日減少しました。薬物乱用頭痛の治療には、休薬開始時から休薬と予防薬を使用すること が推奨されます。

【開催日】2023年3月1日（水）

－文献名－
The Effect of Self-Compassion on Psychosocial and Clinical Outcomes in Patients With Medical Conditions: A Systematic Review.
Misurya I, Misurya P, Dutta A. Cureus. 2020 Oct 17;12(10):e10998. doi: 10.7759/cureus.10998. PMID: 33209554; PMCID: PMC7669250.

－要約－
Introduction：
以前の研究では、セルフ・コンパッションは、幸福、不安の軽減、うつ病、ストレス、生活の質の向上など、心理的健康の多くの要因に関連していることが示されています。メタアナリシスでは、セルフコンパッションが高い人ほど、より良い状態にあると報告されています。セルフコンパッションが高い人は、低い人に比べて、精神的健康と生活の質が高いです。さらに、Neff と McGehee は、セルフ・コンパッションがレジリエンスと相関していることを示しました [11]。別の研究では、不安に対するセルフコンパッションの保護的役割が実証されました。
セルフ・コンパッションが医療の世界でより大きく、より顕著な意味を持つ可能性があることを示唆する確固たる証拠があります。 したがって、このシステマティックレビューは、医学的に病気の患者の心理社会的および臨床的アウトカムに対するセルフコンパッションの影響を調査することを目的としました。

Method：
2020年8月10日までのいくつかのデータベースの包括的な検索を、PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis) ガイドラインに基づいて実施しました [13]。データベースは、Ovid MEDLINE(R) および Epub Ahead of Print、Ovid Embase、Ovid Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cumulative Index to Nursing and Allied Health Litereature（CINAHL）。適格基準は、1)セルフコンパッションに関して調査していること　2)18歳以上で医学的な疾患を持つ患者が対象であること　3)患者のセルフコンパッションの、心理社会的または臨床的なアウトカムを扱っていること。

Results：
＜Baseline Characteristics＞Table 1参照（※）
19件の研究が含まれ、そのうち4件は英国、5件は米国、4件はオーストラリア、2件はニュージーランド、3件はイラン、1件は中国からの研究でした。2,713 人の患者が含まれ、そのうち 1,989 人が女性で、年齢は 26 ～ 64 歳でした。 含まれる疾患は、糖尿病 (n=5)、乳がん (n=3)、多発性硬化症 (n=1)、二分脊椎 (n=1)、セリアック病 (n=1)、HIV (n=1) 、脳損傷 (n=1)、片頭痛 (n=1)、筋骨格痛 (n=1)、外陰痛 (n=1)でした。 研究は主に横断的研究 (n=14) であり、ランダム化比較試験 (n=2)、混合法 (n=1)、縦断的研究 (n=1)、準実験的研究 (n=1) が続きました。

＜心理社会的アウトカム＞Table 2参照(※）
18個の研究は、セルフ・コンパッション・スケール（SCS）アンケートを使用して、セルフ・コンパッションの結果を示しました。 5 つの研究では、1 ～ 5 のすべてのサブスケールの平均に基づいてセルフコンパッションの値が提供されました。 セルフコンパッション値の範囲は 2.8 ～ 3.46 でした。 3 つの研究では、SCS を使用して特定のサブスケールを調べました [16,18,30]。 Ambridge、Fleming、Henshall による研究では、Self-Compassion Scale-Short-Form (SCS-SF) を調べており、スコアは5.69 ± 1.15 でした [16]。 ブラウンらによる研究では、自己への親切: 2.74 ± 0.94、共通の人間性: 3.11 ± 0.93、マインドフルネス: 3.18 ± 0.83、内省: 1.70 ± 0.61 [18]でした。 最後に、Skelton らによる研究。 思いやりのある関与と行動のスコアは 64.12 ± 19.48 でした [30]。 残りの研究では、SCS は 18 ～ 80 の範囲の合計スコアの平均として報告されました。

＜重要な相関関係＞Table 2参照（※）
含まれているすべての研究で、うつ病、不安、ストレス、回復力、恥ずかしさ、生活の質、およびその他の結果などの他の重要な心理社会的結果とのセルフコンパッションの相関関係が評価されました。 9件の研究で、セルフコンパッションとうつ病との相関関係が評価されました[16,18,20-23,26,29,33]。 すべての研究で、医学的疾患を持つ個人の自己への思いやりが高いほど、うつ病のレベルが低いという相関関係があることがわかりました。
5つの研究では、セルフコンパッションと不安の相関関係が調べられており、そのうちの 2 つは以前に HADS アンケートを使用して議論されていました。残りの 3 つの研究では、さまざまな種類のアンケートを使用しましたが、セルフコンパッションスコアが不安と負の相関関係にあることが明らかになりました [23,29,33]。
「セルフコンパッションと恥」[16,30]。 1つの研究では、自分への思いやりのレベルが上がるにつれて、恥が減ることが示されましたが、もう一つでは、相関関係は示されませんでした。
「セルフコンパッションと生活の質」 [19,21,28,30]。 2つの研究では、セルフ・コンパッションの増加が生活の質を改善することが示されましたが、2つでは相関関係は示されませんでした。
「自己への思いやりとストレスのレベル」[21-23,26]。4 つの研究のうち 3 つは、セルフコンパッションと糖尿病の苦痛スコア (DDS-17) を調査し、セルフコンパッションが増加すると、DDS が減少することを示しました [21,22,26]。 他の研究では、セルフコンパッションレベルが高いほどストレスレベルが低いことが示されました[23]。
「セルフコンパッションとレジリエンス」Hurwit、Yun、および Ebbeck による 1 つの研究では、自己への思いやりが高いほど回復力が高いことが示されました [28]。
「セルフコンパッションとアドヒアランス」：セルフコンパッションは、HIV患者のアドヒアランス行動の増加と関連していないことを実証しました[30]。 一方、ダウドとユングは、ベースラインでのセルフコンパッションが、セリアック病患者のグルテンフリー食へのアドヒアランスを予測できることを示しました[19]。

＜臨床的アウトカム＞Table 3参照（※）
HbA1cと血糖値を伴う糖尿病の臨床転帰に対するセルフコンパッションの効果を調査した研究は2つだけでした[22,24]。 カラミらの研究では、ベースライン時および介入完了後の対照群と比較して、介入群（セルフ・コンパッション・プログラム）にいた患者の血糖値の改善を示しました[24]。ベースラインの血糖値は介入群：272.75 ± 21.96、対照群：271 ± 35.88 でした [24]。 介入後 (8 週間後)は、介入群：205.25 ± 12.55、対照群：267 ± 28.98 でした [24]。 同様に、もう一つのFriis らによる研究も 対照群と介入群の間でのHbA1cレベルを比較することを目的とました[22]。 彼らは、HbA1c値が介入後と 3 か月のフォローアップ時に、介入群で有意に改善したことを示しました (介入群：ベースライン: 74.25 ± 15.11; 介入後: 71.44 ± 18.34; フォローアップ: 64.03 ± 16.25)(コントロール群：ベースライン: 64.04 ± 13.32; 介入後: 66.03 ± 14.20; フォローアップ: 62.32 ± 12.41) [22]。

Discussion：
このシステマティック レビューには、さまざまな医学的疾患に苦しむ 2,713 人の患者を対象とした 19 の研究が含まれていました。 セルフコンパッションスコアの心理社会的結果は低く、うつ病、不安、ストレス、恥、回復力、生活の質などの他のパラメーターと相関していました。 さらに、2 つの研究では、病気の管理にセルフコンパッションに基づく介入を取り入れることのプラスの影響が示されました。
医学的疾病管理におけるセルフ・コンパッションのもう1つの重要な役割は、健康増進行動の増加に関連するものです。自己管理行動は、長い間、症状管理の中心的な要素であり、慢性疾患における疾患の経過と転帰を改善してきました [38]。最近の 2019 年の新型コロナウイルスのパンデミックは、あらゆる健康分野に影響を与えています。 メンタルヘルスも例外ではなく、その結果、認知的苦痛、不安、および人前に出ることへの恐怖が報告されています[39]。 セルフコンパッションは、これらを管理する上で非常に効果的なツールであることが証明されるかもしれません.
以前の研究でも、セルフコンパッションと自己管理行動との関連性が実証されています [3,4]。 Sirois によるメタ分析では、15 の研究で 3,252 人の個人をプールし、より高いセルフコンパッションが慢性疾患の健康増進行動へのより良い関与と正の相関があることを発見しました [40]。これらの行動には、より良いストレス管理、服薬遵守、ライフスタイルの変更、睡眠の質の改善が含まれていました. これは、私たちのレビューのデータと一致しており、2 つの研究のうちの 1 つで、自己管理行動がセルフコンパッションの増加に伴って増加したことが示されました。
セルフ・コンパッションに基づくトレーニングと介入は、医学的疾患を経験している個人のより良い臨床アウトカムに関連しています。 これらの介入には、思いやりに焦点を当てた療法（CFT：compassion-focused therapy）と思いやりのある心の訓練（CMT：
compassionate mind training）が含まれます[41]。 以前の研究では、健康を促進する行動を実践することで、自分自身を受け入れてケアをするという、これらの的を絞った介入の成功が実証されています [42]。 Leaviss と Uttley による 14 の研究を含むレビューでは、CFT は特に自己批判が激しい人にとって効果的な介入であることが示されました [43]。 臨床転帰の改善におけるセルフ・コンパッションの役割に関するデータは限られていますが、病状の治療の改善におけるセルフ・コンパッション療法の効果について有望な結果が得られています [44,45]。 このレビューの 2 つの研究で示されているように、プラセボと比較したセルフコンパッション介入は、HbA1c や血糖値などの糖尿病パラメーターの臨床転帰に真に影響を与える可能性があります [22,24]。
このレビューでは、これらの研究は、短期間の糖尿病の臨床転帰に対するセルフ・コンパッションの効果を 3 か月間調査しました。 心理社会的アウトカムと臨床的アウトカムの両方に違いをもたらすには、少なくとも12週間、複数のセッションを通じて自己思いやりの介入を提供する必要があるという証拠が増えています[46]。 Philips と Hine による研究では、自己管理行動に影響を与え、心理的成果を改善し、身体的健康を向上させるためには、複数回のセッションでのセルフコンパッション介入が重要であると強調されています [46]。 したがって、セルフ・コンパッションの介入と複数のセッションを 6 か月以上組み合わせることで、医学的疾患を持つ個人の疾患管理に対するセルフ・コンパッションの影響力を高めることができます。
セルフコンパッション的な介入を導入することは、この領域の始まりにすぎません。 ただし、そのような介入の影響を最大化するには、医療従事者によるセルフコンパッションの実践が必要です。 研究は、医療業界の労働者が患者の行動に影響を与える可能性があることを示しています[47]。 したがって、患者のより良いコミュニケーション、理解、および疾患管理を促進するために、思いやりのある環境を育むことが重要です[48,49]。 この継続的なトレーニングとサポートは、患者の自己効力感と自分自身への思いやりを高め、健康増進行動への取り組みに対する態度を改善する環境を育みます [50]。

＜制限＞
まず、この調査には英語の出版物のみが含まれていました。 第二に、研究間のデータ表示には大きなばらつきがありました。 たとえば、各研究で使用されるアンケートはさまざまでした。 さらに、同じセルフ・コンパッション・アンケートが使用されたにもかかわらず、各研究は、アンケートからさまざまな項目を削除することにより、異なる方法でスコアを計算していました. そのため、これは、メタ分析を実施し、心理社会的および臨床的結果に対するセルフコンパッションの影響の範囲を把握する能力を妨げました. 最後に、臨床転帰に対するセルフ・コンパッション介入の役割を報告した研究は 2 つだけであったため、セルフ・コンパッション・プログラムを使用することが医学的に病気の個人の臨床転帰と疾患の経過に影響を与えるかどうかを特定する能力は制限されていました。

結論
結論として、このシステマティックレビューは、相関関係と心理社会的結果への影響に関して、セルフコンパッションの役割を強調しています。 さらに、サンプルサイズが小さいにもかかわらず、この研究は、医学的疾患の管理におけるセルフコンパッションプログラムの統合の重要性を示しました. したがって、病気の治療に取り組むためのツールとして、セルフ・コンパッションを使用する差し迫った必要性があります。 疾患管理の役割におけるその重要性を強調するために、セルフコンパッションに基づく介入の長期的な結果を評価するには、さらなる研究が必要です。

※各Table資料はこちらよりご確認いただけます。

【開催日】2023年1月11日（水）

―文献名―
Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction Stefan D. Anker N Engl J Med 2021; 385:1451-1461

―要約―
【背景】
SGLT2阻害剤は、駆出率低下を伴う患者の心不全による入院のリスクを低下させるが、心不全と駆出率の保持を伴う患者への影響は不明である。
【方法】
この二重盲検試験では、NYHAクラス II ～ IV のEF40% を超える心不全患者 5,988 人を、通常の治療に加えてエンパグリフロジン (商品名ジャディアンス1 日1 回 10 mg) またはプラセボに無作為に割り付けた。主要アウトカムは、心血管死または心不全による入院の複合アウトカムである。
【結果】figure1,figure3,table2
中央値 26.2 ヶ月で、エンパグリフロジン群の患者 2997 人中 415 人 (13.8%)、プラセボ群の患者 2991 人中 511 人 (17.1%) で主要転帰イベントが発生した (ハザード比 0.79：95% 信頼区間 0.69 ～ 0.90：P < 0.001)。この効果は主に、エンパグリフロジン群の心不全による入院リスク低下に関連していた。エンパグリフロジンの効果は、糖尿病の有無にかかわらず患者で一貫しているように見えた。心不全による入院総数は、プラセボ群よりもエンパグリフロジン群の方が少なかった (エンパグリフロジンで 407 人、プラセボで 541 人; ハザード比 0.73：95% 信頼区間 0.61 ～ 0.88： P<0.001)。合併症のない生殖器および尿路感染症と低血圧が、エンパグリフロジンでより頻繁に報告された。 【結論】 エンパグリフロジンは、糖尿病の有無にかかわらず、駆出率が保持されている心不全患者の心血管死または心不全による入院リスクを低下させた。 【limitation】 ・心血管死亡や全死亡には有意差がない ・以前のARNIのHFpEF患者に対する試験(患者集団・観察期間が同等)でも心血管死と心不全入院の結果に差がある ・死亡以外の中断例が全体の23%あり、有意差をなくしている可能性がある

【開催日】2022年11月9日（水）

－文献名－
Charlotte Debras, 2 Eloi Chazelas, Laury Sellem. Artificial sweeteners and risk of cardiovascular diseases: results from the prospective NutriNet-Santé cohort. BMJ 2022; 378: e071204

－要約－
Introduction：
　WHOは、1日のエネルギー摂取量のうち遊離糖（単糖類および二糖類）の割合を5％未満にすることを推奨している。添加糖の代替として登場した人工甘味料は、砂糖を使わなくても甘みを再現できるため、遊離糖のカロリーを抑え、消費者に高く評価された。各人工甘味料の許容可能な1日接種量は、欧州食品安全機関（EFSA）、米国食品医薬品局（FDA）、または食品添加物に関する合同専門家委員会によって設定されている。それにも関わらず、それらは依然として論争の的となっており、現在EFSAやWHOを含むいくつかの保健当局による再評価を受けている。
　これまでの研究では、人工甘味料を含む飲料の摂取と心血管リスク増加の影響が示唆されたが、これらの関連性に関するエビデンスのレベルはWHOによって低いと見なされている。さらに、人工甘味料入り飲料は人工甘味料の総摂取量の一部に過ぎないため、因果関係研究ではすべての食事源を考察することが重要である。
　本研究の目的は、定量データを使用して大規模な前向き研究を実施し、すべての食事源からの人工甘味料の全体的な関連性を調査することとした。

Method：
　参加者は、ウェブベースのNutriNet-Santéコホートの103,388人の参加者(平均年齢 42.2±14.4、女性 79.8%、904,206 人年)。人工甘味料の食事摂取量と消費量は、工業製品のブランド名を含む 24 時間の繰り返しの食事記録によって評価された。
　主な結果は、甘味料 (連続変数としてコード化され、log10 変換) と心血管疾患リスクとの関連性を測定し、多変数調整 Cox ハザード モデルによって評価された。

Results：
　人工甘味料の総摂取量は心血管疾患のリスク増加と関連していた (1502 件、ハザード比 1.09、95% 信頼区間 1.01 ～ 1.18、P = 0.03)。高消費者（性別の中央値を超える）と非消費者の絶対発生率は、それぞれ10万人年あたり346と314だった。人工甘味料は、脳血管疾患のリスクと特に関連していた (777 イベント、1.18、1.06 ～ 1.31、P = 0.002; 発生率は、高所得者および非消費者でそれぞれ 10 万人年あたり 195 および 150)。アスパルテームの摂取は、脳血管イベントのリスク増加と関連していた (1.17、1.03 から 1.33、P=0.02; 高値者および非消費者における発生率は、それぞれ 100,000 人年当たり 186 および 151)。

Discussion：
　NutriNet-Santé コホートでは、人工甘味料の総摂取量は、全体的な CVD および脳血管疾患のリスク増加と関連していた。アスパルテームの摂取は脳血管イベントのリスク増加と関連し、アセスルファムカリウムとスクラロースは冠状動脈性心疾患のリスク増加と関連していた。この結果は、追加の砂糖を人工甘味料に置き換えても CVD の結果に利益がないことを示唆している。
　この研究は、大規模なサンプルサイズ (n=103,388) に基づいており、すべての食事源からの人工甘味料の摂取と CVD リスクとの関連性を前向きに調査した。食事摂取量を完全に測定する方法はないため、分類バイアスを排除することはできない。ただし、この研究で行われた人工甘味料消費量の評価は、大規模な集団ベースのコホートにおける個人レベルでの包括的な評価だった。NutriNet-Santé 研究は、正確で質の高い食事データを備えた疫学コホートである。食事の記録は、訓練を受けた栄養士とのインタビューによって以前に検証されており33、エネルギーと栄養素の摂取量に関する血液と尿のバイオマーカーに対して検証されている。世界中の疫学研究では、一般的に食事頻度アンケート(24 時間繰り返した食事記録よりも精度が低いことが知られている)、またはベースラインでの限られた数の記録またはリコールを使用している。

【開催日】2022年10月12日(水）

－文献名－
Tiago V Pereira, Peter Jüni, Pakeezah Saadat, et al. Viscosupplementation for knee osteoarthritis: systematic review and meta-analysis BMJ 2022;378:e069722

－要約－
Introduction：
世界中で5億人を超える人が変形性膝関節症(OA)に罹患している。ヒアルロン酸の関節注射（Viscosupplementation）は50年以上前からよく行われているが、その有効性や安全性については不明である。イギリスでは一部の人に行われているが、アメリカではMedicareのOA患者の7人に1人は関節注射を施行されている。このSRでは膝OAの間接注射の臨床的効果と安全性について調べる。
Method：
　PRISMAに基づき、PROSPEROに登録された上で行われた。
対象論文の選択；RCT、quasiRCTのみ対象。
痛み、機能、有害事象のうち少なくとも一つをアウトカムにしているOAの人を対象。
2021年9月11日までの期間で、Medline、Embase、CENTRALを言語制限なしで検索。そのほか学位論文、個人通信、書籍、パンフレット、学会抄録、臨床試験登録、メーカーの報告書、規制関連文書から適格な臨床試験を特定した。検索語はappendices参照。
評価者：8人中2人ずつデータ抽出、主解析に関連する試験についてはROB2.0に基づいて2名で行った。意見が分かれた場合は協議、あるいは3人目が決定。
　アウトカム：primary outcome：痛み　secondary outcome 機能と有害事象
評価基準はSMD(standardized mean difference)で行なった。最小の臨床的意義のある差を-0.37 (VAS 9mm)と設定。
統計解析はStataとRを用いた。random effect modelを解析に使用。出版バイアスはfannel plotsで考慮。
サンプルサイズは両群100以上の研究を対象（small study effectを考慮して）

上記のフローの通り、169の研究 (21163人) が対象となり、そのうち24の研究 (8997人) が主解析の対象となった。

25の対象論文の一覧

日本の論文は1983年に一つのみ。出版されていないものも5つ含まれる。

Primary Outcome

痛みは臨床的に重要な差は認めなかった（SMD-0.08 (95%CI -0.15 to -0.02)）
VASでは (-2mm (95% CI -3.8 to -0.5))
サブグループ解析では、臨床的意義を超えたのは英語以外、アウトカム測定に大きなバイアスが懸念される研究のみだった。

また1983年に出版された論文のみ臨床的有意となるが、その後の差は小さくなり、2012年以降からは0.2の同等性マージンの中に入っている (VAS 5mm)。
Secondary outcome:機能　19の研究が対象となり、SMDは-0.11 (95%CI -0.18 to -0.05)だった。
Secondary outcome:有害事象　RR 1.49 ( 95%CI 1.12 to 1.98) 関節注射群が3.7%、プラセボ群では2.5%だった。

Discussion：
　本研究の結果としては、関節注射はプラセボと比較して、痛みの強さのわずかな減少に有意に関連していたが、その差は臨床的に重要な最小の群間差未満であり、VAS5mmの同等性マージンを持って同等という結果であった。またプラセボ群と比べて有意な有害事象の増加を認めた。またアウトカムについて選択的な報告がされていたこと、不利な結果の報告がされていなかったことがわかった。
Strength
OAに対するレビューとしては最大、以前のものと比較すると包括的で2倍の試験数となっている。
最小の臨床的意義のある差をVAS9mmとした点は先行研究と比べても保守的である（20mmとした文献もあり）。
Limitation
統合した結果なので対象を絞れば、恩恵を受ける集団がある可能性がある。
有害事象に対して有意差は出たが、正確にはIPDmetaやすべての有害事象を分類して検討しなければ本当に関係があるかは言えない。

【開催日】2022年9月14日（水）

－文献名－
Sunil V. Badve, Elaine M. Pascoe, M.Biostat,　et al.　Effects of Allopurinol on the Progression of Chronic Kidney Disease. N Engl J Med.2020; 382(26):2504-2513.
－要約－
Introduction
　血清尿酸値の上昇は、慢性腎臓病(以下CKD)の進行と関連している。しかしアロプリノールによる尿酸値低下治療が、進行リスクのある慢性腎臓病患者における推定糸球体濾過量(eGFR)の低下を抑制できるかどうかは分かっていない。
Method
オーストラリアとニュージーランドの31施設において無作為化比較試験を実施。Stage3または４(eGFR15~59 mL/分/1.73 m2)のCKD患者で痛風の既往がなく、尿中アルブミン/クレアチニン比が265mg/g・Cre以上、または前年から3.0mL/分/1.73 m2以上のeGFR減少が認められた成人に、アロプリノール（100～300mg/日）またはプラセボをランダムに割り付けた。主要アウトカムは、無作為化から104週目までの、慢性腎臓病疫学共同研究(CKD-EPI)のクレアチニン式(★)を用いて算出したeGFR変化であった。
(★)

Results
　620例のうち369例がアロプリノール(185例)またはプラセボ(184例)に無作為に割り付けられた後、募集が遅れたため登録が停止された。各群3名の患者が無作為化後すぐに脱落した。
残りの363例(平均eGFR31.7 mL/分/1.73 m2、平均尿ALB/Cre比中央値716.9mg/g・Cre、平均血清尿酸値8.2mg/dL)を主要評価項目として組み入れた。eGFRの変化は、アロプリノール群とプラセボ群で有意差はなかった。
（それぞれ、－3.33 mL/分/1.73 m2/年［95%信頼区間｛CI｝、－4.11～－2.55］、および－3.23 mL/分/1.73 m2/年［95%信頼区間｛CI｝、－3.98～－2.47］であった：平均差、－0.10 mL/分/1.73 m2/年［95%信頼区間｛CI｝、－1.18～0.97］；P=0.85）。アロプリノール群の平均血清尿酸値は，12週目に5.1 mg/dL（95% CI, 4.8 to 5.3）に低下し，104週目まで5.3 mg/dL（95% CI, 5.1 to 5.6）で維持された。一方でプラセボ群の12週時点の平均血清尿酸値は8.2 mg mg/dL（95% CI, 7.9 to 8.5）で、追跡期間中は8.2 mg/dL（95% CI, 7.9 to 8.4）で維持された。ベースライン値を調整した血清尿酸値の平均差は-2.7 mg/dL（95% CI, -3.0 to -2.5）だった。重篤な有害事象はアロプリノール群では182例中84例(46%)、プラセボ群では181例中79例(44%)で報告された。

患者のベースライン特性は、腎臓病の主原因を除いて、割り付けられた治療群間でバランスがとれていた。平均（±SD）eGFRは31.7±12.0ml/分/1.73m2、尿中アルブミン/クレアチニン比中央値は716.9mg/g・Cre（四分位範囲、244.3〜1857）、血清尿酸値の平均は8.2±1.8 mg/deciliter（490±110μmol/L）であった。

図1. アロプリノールの推定糸球体濾過量（eGFR）に対する効果。
eGFRに対するアロプリノールとプラセボの効果を示す。Iバーは95％信頼区間を示す。
eGFRの変化は、アロプリノール群とプラセボ群で有意差はなかった。

図2. 血清尿酸値とアルブミン尿に対するアロプリノールの効果
血清尿酸値（パネルA）および尿中アルブミン：クレアチニン比（パネルB）に対するアロプリノールとプラセボの効果を示す。

Discussion
登録が不完全であったため検出力が不十分であったこと、試験レジメンを中止した患者の割合が高かったこと、eGFRの算出に血清クレアチニンベースの式を用いたこと、代替アウトカムを用いたことなど、いくつかの大きな限界があった。またイオヘキソールなどの外因性糸球体濾過マーカーの血漿クリアランスを用いた糸球体濾過量の測定を行わなかったことも制限となった。
Result
慢性腎臓病で進行のリスクが高い患者において、アロプリノールによる尿酸値低下治療はプラセボと比較してeGFR低下を遅らせなかった。

【開催日】2022年9月14日（水）

－文献名－
John P. Thornhill. et al. Monkeypox Virus Infection in Humans across 16 Countries — April–June 2022. NEJM. July 21, 2022

－要約－
Introduction/Background
2022年4月以前は、ヒトのサル痘ウイルス感染は、流行しているアフリカ地域以外では、ほとんど報告がなかった。現在は、世界中で症例が発生している。しかし、伝染、危険因子、臨床症状、および感染の転帰は十分に定義されていない。

Method
私たちは、臨床医の国際共同グループを結成し、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）で確認されたサル痘ウイルス感染症の症状、臨床経過、転帰を説明するための国際症例シリーズ作成に貢献した。

Result
　2022年4月27日から6月24日の間に16か国の43か所で診断された 528 件の感染を報告する。全体として、感染者の98%が、ゲイまたはバイセクシュアルの男性で、75%が白人で、41%がヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染していた。年齢の中央値は38歳だった。伝染は、感染者の95%で性行為を介して発生した疑いがあった。この症例シリーズでは、95%の人に発疹があり（64%は10個未満の病変）、73%は肛門性器病変、41%は粘膜病変 (54人は単一の性器病変)だった。発疹に先行する一般的な全身的特徴には、発熱 (62%)、無気力 (41%)、筋肉痛 (31%)、および頭痛 (27%) が含まれていた。リンパ節腫脹（56%）も一般的だった。検査を受けた377人中109人 (29%) で性感染症の併発が報告された。暴露歴が明らかな23人のうち、潜伏期間の中央値は7日 (範囲：3～20日) だった。サル痘ウイルスDNAは、精液を分析した32人中29 人で検出された。全体の5%の人に抗ウイルス治療が施され、70人 (13%) が入院した。入院の理由は疼痛管理で、主に肛門直腸の重度の痛み（21人）であった。軟部組織重複感染 (18人); 経口摂取を制限する咽頭炎 (5人); 眼病変 (2人); 急性腎障害 (2人); 心筋炎 (2人); および感染制御目的（13人）。死亡例は報告されていない。

Discussion
　性行為は、主にゲイまたはバイセクシュアルの男性の間で最も頻繁に疑われる感染経路だった。性的感染の可能性が高いことは、接種部位を表す可能性のある原発性生殖器、肛門、および口腔粘膜病変の所見によって裏付けられた。精液を検査した32例中29例で精液中のPCRによって検出されたサル痘ウイルスDNAは、この仮説をさらに支持する。しかし、これらの標本で検出されたウイルスDNAが複製可能であったかどうかは不明であるため、精液が感染を伝達できるかどうかはまだ調査されていない。セックスパーティーやサウナに関連する集団発生の報告は、性的接触が伝染の促進因子として潜在的な役割を果たしていることをさらに強調している。海外旅行や現場での性行為に関連する大規模な集会への参加は、性的ネットワークを通じて増幅されたサル痘感染の世界的な広がりを説明するかもしれない。
私たちが説明する臨床症状には、国際的に受け入れられている症例定義には含まれていないいくつかの明確な特徴がある。これらの定義は最近、ゲイまたはバイセクシュアルの男性、およびリスクグループとして男性とセックスをする他の男性を含むように拡大されたが、粘膜または直腸の症状を特に強調していない。また、最初の単一病変の症状の可能性について警告していない。既存の定義では、異常な発疹の文脈でサル痘を考慮することを推奨しているが、考えられる症状の全範囲をカバーしていない。孤立性生殖器の皮膚病変や手のひらや足の裏の病変は、梅毒やその他の性感染症と誤診されやすく、検出が遅れる可能性がある。付随する検査室で確認された性感染症も、検査を受けた人の29% で報告された。したがって、伝統的な性感染症の症状を呈するリスクのある人には、サル痘を考慮することを勧める。
私たちのシリーズでは、サル痘の診断は、皮膚または生殖器の病変から採取された綿棒標本から最も一般的に確認された。喉または鼻咽頭の綿棒標本と血液はあまり一般的に検査されていない。肛門の痛みや直腸炎を呈する人には、肛門または直腸のスワブを考慮する必要がある。
この症例シリーズの臨床転帰は心強いものだった。ほとんどの症例は軽症で自然治癒し、死亡例はなかった。患者の 13%が入院したが、入院した患者の大半で深刻な合併症は報告されていない。入院の一般的な理由は、痛みと細菌の重複感染だった。ただし、まれに深刻な合併症（心筋炎と喉頭蓋炎）が観察されたため、フォローアップ期間が短いことを考えると、特に長期にわたって、疾患と合併症の全範囲をさらに研究する必要がある。サル痘の臨床症状と重症度は、HIV感染の有無にかかわらず似ているように見えたが、HIVに感染した私たちのシリーズのほとんどすべての人で、HIVは十分に制御されており、CD4細胞数の中央値は1立方ミリメートルあたり680細胞だった。
ごく一部の人(5%)が抗ウイルス療法を受け、ほとんどの場合、シドフォビルまたはテコビリマットが使用された。ヒトにおけるこれらの化合物の有効性に関するデータは限られているが、動物での研究および症例報告は、それらが有効である可能性があることを示唆している。この症例シリーズでは、56人が50歳以上で、全体で9%が以前に天然痘の予防接種を受けたと報告しているため、その効果についてコメントすることはできない。
医療の専門家は、サル痘の症例を認識して管理するための教育を受ける必要がある。危険にさらされている集団の検査や教育を慎重にサポートする的を絞った健康増進が必要である。公衆衛生介入の実施を形成する際にコミュニティを最初から関与させることは、それらが適切で偏見のないものであることを保証し、アウトブレイクを地下に追いやるメッセージを回避するために不可欠である。病変が消失した後の潜在的な感染性ウイルス排出の期間は不明である。UKHSA のガイドラインでは、感染後8週間はコンドームを使用することを推奨しているが、精液中のウイルス排出の潜在的な期間と感染性については、さらなる研究が必要である。曝露前予防におけるワクチンの潜在的な役割についても研究が必要である。
現在のアウトブレイクは、ゲイまたはバイセクシュアルの男性、および男性とセックスをする他の男性に不均衡に影響を及ぼしているが、サル痘は「アフリカの病気」ではなく、もはや「ゲイの病気」でもない。誰にでも影響を与える可能性がある。9人の異性愛者のサル痘患者を特定した。異性愛者の診断を見逃さないように、特に発疹が全身症状と組み合わされている場合は、異常な急性発疹を検査する際に注意を払うことをお勧めする。

今回の限界としては、私たちの症例シリーズは、さまざまな (現地で承認された) PCRプラットフォームで感染が確認された観察的な簡易の症例シリーズである。この症例シリーズの人は、医療を必要とするようになった症状があった。これは、無症状の人、症状が軽度の人、または無症候性の人を見逃す可能性があることを意味する。暴露前のHIV予防を受けている人とセクシュアルヘルスに関する医療機関、およびHIV 感染者と医療機関の間の関係性や距離感は、特にこれらのグループで早期にケアを求める可能性があることを考えると、紹介バイアスにつながった可能性がある。他の集団への拡散が予想され、警戒が必要である。症状は発症時から記録されているため、初期の症状は過少報告されている可能性がある。
ウイルスには国境がないため、知識のギャップを埋め、流行を封じ込めるために、世界は団結して迅速に動く必要がある。広く利用可能な治療法や予防法がない場合、封じ込めには迅速な症例の特定が不可欠である。臨床医学ではよくあることだが、病気がどのように現れるかには多様性があり、サル痘も例外ではない。

Conclusion
この症例シリーズでは、サル痘はさまざまな皮膚科学的および全身的な臨床所見を示している。サル痘が伝統的に風土病であった地域以外で同時に症例が特定されたことは、さらなる地域での感染拡大を封じ込めるために症例の迅速な特定と診断の必要性を浮き彫りにしている。

【開催日】2022年8月10日（水）