Journal Club

―文献名―
Greenhalgh T, Sivan M, Delaney B, Evans R, Milne R. Long covid-an update for primary care. BMJ. 2022;378:e072117.

―要約―
<知っておきたいこと>
 “Long COVID”は一般的である。
 マネジメントの中心は、支持的で全人的なケア、症状のコントロール、治療可能な合併症の発見である。
 多くの患者はGPによって効果的に診療、支援され得る。

＜定義＞
「Long COVID（以下、LC）」: SARS-CoV-2感染後、他の診断では説明のつかない症状が長引くことを指す
注：これは患者グループ(https://www.longcovid.org/)によって作成された病名で、機関によって定義が異なる。
米国国立医療技術評価機構(NICE) ＞
“ongoing symptomatic covid-19”(4-12週続く症状）&“post covid-19 syndrome” (12週以降の症状)
米国疾病管理予防センター(CDC) ＞ “post-covid conditions”(感染から4週間を超えて続く症状)
WHO ＞“post covid-19 condition” (感染から3ヶ月以上経過し、少なくとも2ヶ月続く)
厚生労働省 ＞「COVID-19罹患後症状（いわゆる後遺症あるいは遷延症状）」
本稿ではこれらを包括して記載している。

＜疫学＞
2022年半ばには、英国の成人人口(15 歳以上5,400万人.　2021年)の約70％（草島訂正：感染者2390万人なので45%）がSARS-CoV-2に感染した。約200万人が4週間以上症状あり、81万人（LC患者全体の41％）が1年以上、40万人（19％）が2年以上症状あり。3回以上のワクチン接種者ではLCの割合は低くなるが、有病率は、デルタ変異型で5%、オムロンBAで4.2%と高い。

＜症状＞
複数の症状（Table1）は、労作後倦怠感（PEM）または労作後症状増悪（PESE）は日常生活動作困難、運動耐容能低下、労働能力低下につながり、生活の質を低下させる。最も一般的な症状は、患者の表現によれば「今までで一番ひどい時差ぼけと二日酔いのような」倦怠感である。

＜患者から聞かれやすい質問＞
Q:「LCの原因は？」　
A:明確な理由は不明。重症患者に多く見られるが、軽症やや無症状でも発症する。リスク因子は、入院歴、35-69歳、女性、貧困地域に居住、医療・福祉・教育機関に勤務、肥満、既往症を2つ以上持つこと。

Q:「プライマリ・ケアチームは、何をしてくれるのですか？」
A：「不確実性が高く、決定的治療法はないが、GPは次の理由から効果的な支援を行うことができる。包括的で全人的医療を継続的に提供できる。併存疾患の管理を行うことができる。社会的な支援サービスへ繋げることができる（協働）。メンタルヘルスケアを提供できる。疾病診断書の記載や職場への情報提供ができる。」

Q:「良くなっているかはどうすればわかりますか？」　
A:「最良の方法は、患者が良くなったと感じるかどうか」

Q:「いつになったら治りますか？」　
A:「回復過程は多様、予測は困難。4週間を超えて症状のある者の2/3は、12週までには回復することが予想される。」

Q:「専門医に診てもらう必要があるのでしょうか？」　
A:「ほとんどの患者はプライマリ・ケアで効果的に対応できるが、レッドフラッグ（心疾患、中枢神経、自殺の恐れ）の際は緊急紹介が必要。」

Q:「治らなかったら、どうしよう？」　
A:「ほとんどの患者はゆっくりであるが、回復する。リハビリテーション、作業療法、心理的サポートが提供されている。今後、DMや心不全のような慢性疾患のケアモデルも必要かもしれない。」

【開催日】2022年11月9日（水）

―文献名－
Donovan T.Maust, Linda Takamine et al. Strategies Associated With Reducing Benzodiazepine Prescribing to Older Adults: A Mixed Methods Study. Ann Fam Med. 2022;20:328-335.

―要約－
【イントロダクションと研究の目的】
高齢者に対するベンゾジアゼピン系薬剤（BZD）の安全性の問題は30年以上も前から知られている。 BZD処方を減らす様々な介入が行われてきたが、米国におけるBZDの使用量は横ばいが続いているが、米国のある退役軍人（VA）の団体の高齢者ではBZDの処方を2013年から2017年にかけて約1/2にまで減らしたという成功事例もある。この期間はVAPDSIという向精神薬の安全性と効果に関するQI活動が行われていた。その活動のフェーズ2（2015-2017）では1/3の医療機関が特に高齢者のBZD処方を減らすことを優先して取り組んだ。
この研究ではVAの医療機関内で適用された現実世界におけるBZD処方を減らす取り組みを調べるためにデザインされた。 第一に量的手法を用いてBZD処方減少というアウトカムにより各医療機関の順位付けを行った。BZD処方減に優先的に取り組む医療機関（priority facilities）がよりBZD処方の減少幅が大きいという仮説を立てた。 第二に量的研究の結果にある背景を知るために質的手法を用い、各医療機関で行われた具体的なBZD処方を減らすための方法を探った。

【方法】
量的手法の部
Veterans Health Administration Corporate Data Warehouseというデータベースを用いてVAPDSIのフェーズ２の期間BZDの長期使用者のコホートを作成した。各医療機関のBZD処方を患者1人、1日当たりのロラゼパム量に換算し経時的に計測。医療機関をBZD処方減に優先的に取り組むpriority facilitiesとnonpriority facilitiesに分類し後ほど結果の項で示すようなグラフに表した。
質的手法の部
量的手法の部で高い結果を得た医療機関（high-performing facilities）と低い結果にとどまった施設（low-performing facilities）複数をインタビュー調査の対象とした。医療機関選定には多様性を持たせるため施設規模や地理的な位置も考慮した。当初はpriority facilities から6施設、nonpriority facilitiesから6施設選定する意図があったが、その仮説に反して複数のnonpriority facilitiesが高順位を獲得しており、5施設加えてインタビューを行う事とした。各医療機関のPDSIの代表者に電話での半構造化インタビューを行い、BZD減量のためにどのような方法をとりそれはなぜ採用されたのか、障壁は何だったのかなどの情報をちょうしゅした．

【結果】
Table1： 　　患者の情報。
Table2： 　　全体の結果。
Figure1A： 医療機関毎のBZD処方の減少幅と順位をグラフ化したもの。
（Priority facility のみならず nonpriority facilityも上位にたくさん並んでいることが注目点）
Figure1B： インタビュー調査に選定された施設のみを表示したもの。
Table3： 　　インタビュー調査に選定された施設における取り組み。質的手法の部においてBZD処方減に積極的
に取り組んでいるかどうか、ではなく減量のためにどのような手法を選択しているのかで
high-performing facilitiesとなるかlow-performing facilitiesとなるかが分かれることが
示された。本研究ではそれを受動的手法（Passive Strategies）と能動的手法
（Active Strategies）とに分けた。

【ディスカッション】
本研究の限界
・ RCTではないため、特定の手法を用いることが医療機関の成果に帰する、という述べ方はできない。
・ 量的手法の部では地域の現場で観察されたBZDを計測したわけではないため、真に患者のBZD暴露が減ったかどうかを反映していない可能性がある。
・ 長期間のケアにおけるBZD処方を考慮していない。
・ 各医療機関のPDSI代表者にインタビューしたため、最前線の現場のスタッフが経験している手法を完全II反映していない可能性がある。
・ 退役軍人という集団で行った研究であり、この結果が非退役軍人のヘルスシステムや若い患者にまで一般化できるかは不明である。

【開催日】2022年11月2日（水）

－文献名－
Charlotte Debras, 2 Eloi Chazelas, Laury Sellem. Artificial sweeteners and risk of cardiovascular diseases: results from the prospective NutriNet-Santé cohort. BMJ 2022; 378: e071204

－要約－
Introduction：
　WHOは、1日のエネルギー摂取量のうち遊離糖（単糖類および二糖類）の割合を5％未満にすることを推奨している。添加糖の代替として登場した人工甘味料は、砂糖を使わなくても甘みを再現できるため、遊離糖のカロリーを抑え、消費者に高く評価された。各人工甘味料の許容可能な1日接種量は、欧州食品安全機関（EFSA）、米国食品医薬品局（FDA）、または食品添加物に関する合同専門家委員会によって設定されている。それにも関わらず、それらは依然として論争の的となっており、現在EFSAやWHOを含むいくつかの保健当局による再評価を受けている。
　これまでの研究では、人工甘味料を含む飲料の摂取と心血管リスク増加の影響が示唆されたが、これらの関連性に関するエビデンスのレベルはWHOによって低いと見なされている。さらに、人工甘味料入り飲料は人工甘味料の総摂取量の一部に過ぎないため、因果関係研究ではすべての食事源を考察することが重要である。
　本研究の目的は、定量データを使用して大規模な前向き研究を実施し、すべての食事源からの人工甘味料の全体的な関連性を調査することとした。

Method：
　参加者は、ウェブベースのNutriNet-Santéコホートの103,388人の参加者(平均年齢 42.2±14.4、女性 79.8%、904,206 人年)。人工甘味料の食事摂取量と消費量は、工業製品のブランド名を含む 24 時間の繰り返しの食事記録によって評価された。
　主な結果は、甘味料 (連続変数としてコード化され、log10 変換) と心血管疾患リスクとの関連性を測定し、多変数調整 Cox ハザード モデルによって評価された。

Results：
　人工甘味料の総摂取量は心血管疾患のリスク増加と関連していた (1502 件、ハザード比 1.09、95% 信頼区間 1.01 ～ 1.18、P = 0.03)。高消費者（性別の中央値を超える）と非消費者の絶対発生率は、それぞれ10万人年あたり346と314だった。人工甘味料は、脳血管疾患のリスクと特に関連していた (777 イベント、1.18、1.06 ～ 1.31、P = 0.002; 発生率は、高所得者および非消費者でそれぞれ 10 万人年あたり 195 および 150)。アスパルテームの摂取は、脳血管イベントのリスク増加と関連していた (1.17、1.03 から 1.33、P=0.02; 高値者および非消費者における発生率は、それぞれ 100,000 人年当たり 186 および 151)。

Discussion：
　NutriNet-Santé コホートでは、人工甘味料の総摂取量は、全体的な CVD および脳血管疾患のリスク増加と関連していた。アスパルテームの摂取は脳血管イベントのリスク増加と関連し、アセスルファムカリウムとスクラロースは冠状動脈性心疾患のリスク増加と関連していた。この結果は、追加の砂糖を人工甘味料に置き換えても CVD の結果に利益がないことを示唆している。
　この研究は、大規模なサンプルサイズ (n=103,388) に基づいており、すべての食事源からの人工甘味料の摂取と CVD リスクとの関連性を前向きに調査した。食事摂取量を完全に測定する方法はないため、分類バイアスを排除することはできない。ただし、この研究で行われた人工甘味料消費量の評価は、大規模な集団ベースのコホートにおける個人レベルでの包括的な評価だった。NutriNet-Santé 研究は、正確で質の高い食事データを備えた疫学コホートである。食事の記録は、訓練を受けた栄養士とのインタビューによって以前に検証されており33、エネルギーと栄養素の摂取量に関する血液と尿のバイオマーカーに対して検証されている。世界中の疫学研究では、一般的に食事頻度アンケート(24 時間繰り返した食事記録よりも精度が低いことが知られている)、またはベースラインでの限られた数の記録またはリコールを使用している。

【開催日】2022年10月12日(水）

－文献名－
Klodian Dhana, et al. Healthy lifestyle and life expectancy with and without Alzheimer’s dementia: population based cohort study. BMJ. 2022; 377:e068390. (doi: 10.1136/bmj-2021-068390)

－要約－
Introduction:
 近年、生活習慣の改善によるアルツハイマー型認知症(AD )の予防が注目されているが、これは生活習慣が認知機能の低下を遅らせ、ADのリスクを低減する可能性があるデータが増えてきたことに起因する
 しかし、良い生活習慣は認知症リスクの低減だけでなく寿命の延長にもつながり、寿命が延びれば高齢者が増える。認知症のリスクは年齢が上がるにつれて指数関数的に増加する
 ライフスタイルへの介入によって、ADを遅らせることは可能かもしれないが、全体の有病率や認知症とともに生きる年数は変わらないか、むしろ増えるかもしれない
 そうであれば、医療専門家、政策立案者等は将来の医療費とニーズを十分に計画する必要がある

Method
<研究デザイン、セッティング、ポピュレーション>
 本研究は、一般集団におけるアルツハイマー型認知症の危険因子を評価するためにデザインされた前向き集団ベースコホート研 究 で あるChicago Health and Aging Project（CHAP）内で行われた
– 1993年から2012年の間に、シカゴ南部に住む65歳以上全員が対象になり、全対象者の約78.7%の6,157名がenrollされ、2000年にsuccessive cohortsで4,645名が追加。Totalで10,802名がenrollされた
 認知機能評価は3年毎に最大6回実施され、AD freeはin homeインタビューと臨床評価の結果認定された
 今回の解析では2,110名のAD freeと339名のAD患者のtotal 2449名が対象となった。

<生活習慣因子のアセスメント>
 5つの生活習慣因子(①食事（Mediterranean-DASH Diet Intervention for Neurodegenerative Delay［MIND］食事スコア）、②認知的活動、③中～強度の身体活動、④禁煙、⑤中程度以下の飲酒)について、有する場合は1点, 有しない場合は0点でtotal 5点でスコアリング
– ①食事は、MIND score 上位40%(概ねMIND score >7.5)を1点とした
– ②認知活動は、過去~現在の読書、美術館訪問、カードゲーム、ボードゲーム(checkers)、クロスワード、パズルからなるcognitive activity scoreに基づいて、上位40%以上を1点とした
– ③身体活動はウォーキング、ガーデニング、体操、自転車、水泳である。週150分以上で1点
– ④喫煙については、今吸っていなければ1点
– ⑤飲酒は、男性は30g /日以下、女性は15g /日以下で1点(缶ビールなら2本or 1本)

<統計学的分析>
 Multistate life tableを用いた分析を行った
– AD free→AD、AD free→death、AD→deathの3つのそれぞれのtransitionパターンについて、生活習慣毎の男女別ハザード比を生存分析で分析
– 回帰モデルは年齢、人種、配偶者の有無、教育、APOE ε4変異の有無、併存疾患で調整
– 全人口に対する生命表と 、健康的な生活習慣因子の数（0～1、2～3、4～5点）ごとに3つの生命表を作成

<アルツハイマー型認知症の診断>
 Cognitive performance testの 2つ以上の機能の障害と、神経科医が判断する認知機能の低下がADの診断に必要とした
 AD診断は、NINCDS(National institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke)およびADRDA(the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association)のprobable Alzheimer’s diseaseの基準により判定

 アルツハイマー型認知症がある場合とない 場合の女性および男性の平均余命

(Martha C.M. et al., Alzheimers Dement. 2015 Sep; 11(9): 1015–1022. doi: 10.1016/j.jalz.2015.04.011)

Result

Discussion
 本研究は、生活習慣因子の余命だけでなく非認知症余命に与える影響を考慮するための定量的データを供給するという意味で価値がある
 既存研究で教育レベルの高い人の非認知症余命が長いというstudyもあるが、今回は教育レベルで調整を行った上で、生活習慣等のリスクファクターの非認知症余命への影響に言及した論文であることも特徴
 Limitationとしては、①生活習慣因子の評価がbaselineしかできておらず、フォローアップ中には行われていないため、生活習慣のその後の変化や、認知症による生活習慣の変化を捉えられていない、②不健康な人はstudyに参加しなかったり参加までに死亡している頻度が多いと考えられ、不健康な生活習慣をもつ人々のpopulationを過小評価している可能性、③生活習慣の評価は自己申告制であること、等がある

【開催日】2022年10月12日（水）

－文献名－
Masanori Mori, et al. Adding a Wider Range and “Hope for the Best, and Prepare for the Worst” Statement: Preferences of Patients with Cancer for Prognostic Communication. Oncologist. 2019 Sep;24(9):e943-e952. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0643. Epub 2019 Feb 19.

－要約－
【背景】
進行がん患者と予後について話し合うことは、臨床医にとって最も重要な会話の一つである [1] 。がん患者の大多数は、予後に関する情報の提供を望んでいる [2] 。予後について誠実に話し合うことで、患者は自分の病気について正確に理解し、現実的な予後の認識を持つことができ、患者とその家族が十分な情報を得た上で決断することができるようになる [3-6] 。いくつかのガイドラインでは、進行がん患者とのコミュニケーションについて早期に誠実な話し合いを行うことが推奨されている [1、7、8]。しかし、臨床医は過度の楽観的な情報を伝えたり、進行がん患者と予後について決して話し合わない傾向がある [9, 10] 。効果的なコミュニケーションに対する複数の障壁の中には、医師が繊細なコミュニケーションを苦手とすることや、異なる対処スタイルを持つ患者の好みが異なる可能性があることが挙げられる [9-11]。したがって、予後に関する議論における様々なフレーズに対するがん患者の嗜好とその要因を系統的に理解することは、腫瘍医が予後を伝える際に安心感を与えるのに役立つと考えられる。
先行研究では、予後について議論する際に例となるフレーズを用いるか用いないかで様々な概念を提案し、そのうちのいくつかについてがん患者の嗜好を調べている：生存期間中央値（時間的）、典型範囲（中央値の半分から倍） [11-13] 、最高／最低例（中央値の4分の1から3-4倍） [14-18] 、一定期間の生存確率（確率的） [19-23] など明示的開示、特定のイベントまで生存可能（例, 誕生日、記念日）［13］、時間枠の単位（月、年など）［13、20］、非開示［11、13］などである。また、患者の情報ニーズを探ることの重要性 [1、8]、追加的説明（例：不確実性や制約が伴うこと [13、20]）、前向きな発言（例：「最善を望み、最悪に備えて」 [hope／ prepare] [8、24]）も提案された。しかし、これらの概念に基づき、予後情報を伝えるための実際のフレーズに対する患者の嗜好を系統的に調査した研究は、我々の知る限りではまだない。さらに，予後情報を伝えるフレーズに対する患者の嗜好が，どのような基本的特徴によって決定されるのかについては，ほとんど知られていない。我々は，より広い範囲の明示的な情報を伝えるフレーズやhope/prepareを付加したフレーズは，それぞれ新規性 [14-18] と希望維持のための臨床的重要性 [8, 24] からより好まれるであろうし，患者の対処スタイルが明示的な情報の有無に対する好みに寄与すると仮定している。そこで、本研究では、予後情報を伝えるフレーズに対するがん患者の嗜好を様々な概念で系統的に検討することを主な目的とした。具体的には、より広い範囲の情報を明示したフレーズや、hope/prepareを付加したフレーズがより好まれるかを検討した。また、これらのフレーズに対する患者の嗜好と、患者の根底にある対処スタイルが関連するかどうかを検討した。
【材料と方法】
外来がん患者412名を対象に、予後情報を伝える13のフレーズ（例：中央値、標準範囲、／または最良／最悪の場合のフレーズ、希望／準備の文言の有無）に対する好みを6段階（1＝全く好まない、6＝非常に好む）で自己評価させた。人口統計学的データとCoping Inventory for Stressful Situationsを評価し、多変量回帰分析を行った。
【結果】
様々な範囲を含む表現では、中央値と典型的な範囲を含む表現（3.4 1.2；3.3-3.6） や中央値のみを含む表現（3.2 1.3；3.1-3.3） よりも、中央値、典型範囲、ベスト／ワーストケースを含む表現（平均SD、 3.8 1.3；95％ confidence interval [CI], 3.6-3.9） が好まれた。希望／準備文については、中央値、標準範囲、不確実性、希望／準備文を含む文言の方が、含まない文言（3.5 1.2；3.4-3.6） より好まれた（3.8 1.4；3.7-3.9）．多変量解析では、タスク志向の対処は、明示的な情報を含むフレーズの好みと有意に相関していた。

文言例（Table1参照）
“あなたと同じ状況の平均的な患者さんを考えると、約2年だと思いますが、平均的な患者さんでは1年から4年と幅があるかもしれません。ただし、これはあくまでも平均値から推定したものですので、具体的にどうなるかはわかりません。私たちは、あなたが平均よりも良い結果を得られるよう、最善を尽くします。逆に、平均より早く進行した場合は、想定外の事態に備えるのが良いと思います。” (具体的な期間、典型的な範囲、予測の不確実性を与える。最善を望み、最悪に備えることを提案する)

【臨床的・研究的意義】
がん患者から予後について尋ねられたとき、臨床医は中央値、典型的な範囲、最良／最悪のケースなどの明確な情報を提供し、hope／prepareの文言を含めることがある。しかし、実際の生活では、生存期間を正確に推定する能力を持たないことが多い [39] 。例えば、今後の治療に対する反応によって予後が著しく変化する可能性がある場合や、患者が回避的対処戦略を積極的に採用している場合など、予後の明示的な開示が適切でないと考えられる場合には、臨床医は明示的な情報の開示を控えることができる。しかし同時に、その時点で正確な予後予測が困難な理由を説明し、患者の情報ニーズを探り、不確実性の中で何ができるかを共に話し合い、定期的に予後予測のコミュニケーションの適切性を再評価することが必要であろう。
本研究は、今後の介入研究の基礎となる可能性がある。具体的には、いくつかの仮説について今後確認する必要がある。予後に関する明示的な情報をより広範囲に追加することは、がん患者の予後認識を向上させるとともに、より多くの思いやりを伝えることになるか？hope／prepareステートメントは、患者が精神的苦痛を感じることなくACPにうまく参加するのに役立つか？予後の明示的な情報開示の範囲を広くし、hope／prepareを追加することは、進行がん患者がEOLや人生の完成に向けてより良い準備をするための効果的なきっかけとなりうるか？これらの重要な臨床的疑問に答えるための確証的な知見を得るためには、無作為化されたビデオビネット研究や臨床試験が有望であろう。
【強みと限界】
本研究の強みは，サンプル数が比較的多いことと，既存の概念に基づいて開発された様々なフレーズを系統的に比較したことである．しかし、本研究にはいくつかの限界がある。第一に、便宜的なサンプリングを行い、ウェブ上の調査会社を通じて最初の412人の回答者を分析したため、回答率や非回答者の特徴を抽出することができなかった。第二に、本研究に参加したがん患者は、比較的若く、パフォーマンスステータスが良好で、ある程度のコンピュータリテラシーを持っている可能性があることである。したがって、彼らは現実の世界のがん患者を代表していないかもしれない。第三に、これは本質的に記述的な研究であり、我々は明確に検証されていない、あるいはあらかじめ定められた臨床的に意味のある差の大きさを持つ嗜好尺度を使用した。したがって、患者さんの様々な嗜好を臨床的・統計的に有意に厳密に比較することはできなかった。興味深いことに、大多数の患者は、ある文と別の文に対してわずかな好みしか示さなかったが、これは、極端な回答を避けながら黙認的な回答スタイルを示すアジア人患者の傾向を反映しているのかもしれない[40]。第四に、「広い範囲」と「希望／準備」ステートメントの両方が一般的な予後情報を与えるので、このような予後開示によってテーラーメードの治療アプローチが可能になると言うことは難しいかもしれない。さらに、本研究は、推定生存期間が2年という仮想的なシナリオに基づくものである。この結果は、ヴィネットの時間枠や患者集団の違いによって影響を受ける可能性がある。したがって、臨床医は、我々の知見を一般的なガイドとして使用し、個々の患者のニーズや状況にうまく対応するようにコミュニケーションを修正することが推奨される。第5に，本研究は横断的な調査であり，これらのフレーズが予後情報を伝達する効果を決定することはできなかった．今後，臨床医への信頼，患者が感じる臨床医の思いやり，コミュニケーションへの満足度，不安などの臨床的に重要なアウトカムやACPに関連する長期アウトカムに対する効果を明らかにするための介入研究が必要である。最後に、予後に関するコミュニケーションは数回の面談を必要とする場合があり、個人差や文化的な差異を考慮する必要がある。したがって、我々の知見を一般化する際には注意が必要である。
【結論】
全体として、より広い範囲とhope/prepareステートメントを含むフレーズは、含まないフレーズより好ましいことがわかった。がん患者から予後について質問された場合、特に課題志向型対処を行う患者には、より広い範囲とhope/prepareステートメントを用いた明示的な情報を提供することができるかもしれない。

【開催日】2022年10月5日（水）

－文献名－
Tiago V Pereira, Peter Jüni, Pakeezah Saadat, et al. Viscosupplementation for knee osteoarthritis: systematic review and meta-analysis BMJ 2022;378:e069722

－要約－
Introduction：
世界中で5億人を超える人が変形性膝関節症(OA)に罹患している。ヒアルロン酸の関節注射（Viscosupplementation）は50年以上前からよく行われているが、その有効性や安全性については不明である。イギリスでは一部の人に行われているが、アメリカではMedicareのOA患者の7人に1人は関節注射を施行されている。このSRでは膝OAの間接注射の臨床的効果と安全性について調べる。
Method：
　PRISMAに基づき、PROSPEROに登録された上で行われた。
対象論文の選択；RCT、quasiRCTのみ対象。
痛み、機能、有害事象のうち少なくとも一つをアウトカムにしているOAの人を対象。
2021年9月11日までの期間で、Medline、Embase、CENTRALを言語制限なしで検索。そのほか学位論文、個人通信、書籍、パンフレット、学会抄録、臨床試験登録、メーカーの報告書、規制関連文書から適格な臨床試験を特定した。検索語はappendices参照。
評価者：8人中2人ずつデータ抽出、主解析に関連する試験についてはROB2.0に基づいて2名で行った。意見が分かれた場合は協議、あるいは3人目が決定。
　アウトカム：primary outcome：痛み　secondary outcome 機能と有害事象
評価基準はSMD(standardized mean difference)で行なった。最小の臨床的意義のある差を-0.37 (VAS 9mm)と設定。
統計解析はStataとRを用いた。random effect modelを解析に使用。出版バイアスはfannel plotsで考慮。
サンプルサイズは両群100以上の研究を対象（small study effectを考慮して）

上記のフローの通り、169の研究 (21163人) が対象となり、そのうち24の研究 (8997人) が主解析の対象となった。

25の対象論文の一覧

日本の論文は1983年に一つのみ。出版されていないものも5つ含まれる。

Primary Outcome

痛みは臨床的に重要な差は認めなかった（SMD-0.08 (95%CI -0.15 to -0.02)）
VASでは (-2mm (95% CI -3.8 to -0.5))
サブグループ解析では、臨床的意義を超えたのは英語以外、アウトカム測定に大きなバイアスが懸念される研究のみだった。

また1983年に出版された論文のみ臨床的有意となるが、その後の差は小さくなり、2012年以降からは0.2の同等性マージンの中に入っている (VAS 5mm)。
Secondary outcome:機能　19の研究が対象となり、SMDは-0.11 (95%CI -0.18 to -0.05)だった。
Secondary outcome:有害事象　RR 1.49 ( 95%CI 1.12 to 1.98) 関節注射群が3.7%、プラセボ群では2.5%だった。

Discussion：
　本研究の結果としては、関節注射はプラセボと比較して、痛みの強さのわずかな減少に有意に関連していたが、その差は臨床的に重要な最小の群間差未満であり、VAS5mmの同等性マージンを持って同等という結果であった。またプラセボ群と比べて有意な有害事象の増加を認めた。またアウトカムについて選択的な報告がされていたこと、不利な結果の報告がされていなかったことがわかった。
Strength
OAに対するレビューとしては最大、以前のものと比較すると包括的で2倍の試験数となっている。
最小の臨床的意義のある差をVAS9mmとした点は先行研究と比べても保守的である（20mmとした文献もあり）。
Limitation
統合した結果なので対象を絞れば、恩恵を受ける集団がある可能性がある。
有害事象に対して有意差は出たが、正確にはIPDmetaやすべての有害事象を分類して検討しなければ本当に関係があるかは言えない。

【開催日】2022年9月14日（水）

－文献名－
Sunil V. Badve, Elaine M. Pascoe, M.Biostat,　et al.　Effects of Allopurinol on the Progression of Chronic Kidney Disease. N Engl J Med.2020; 382(26):2504-2513.
－要約－
Introduction
　血清尿酸値の上昇は、慢性腎臓病(以下CKD)の進行と関連している。しかしアロプリノールによる尿酸値低下治療が、進行リスクのある慢性腎臓病患者における推定糸球体濾過量(eGFR)の低下を抑制できるかどうかは分かっていない。
Method
オーストラリアとニュージーランドの31施設において無作為化比較試験を実施。Stage3または４(eGFR15~59 mL/分/1.73 m2)のCKD患者で痛風の既往がなく、尿中アルブミン/クレアチニン比が265mg/g・Cre以上、または前年から3.0mL/分/1.73 m2以上のeGFR減少が認められた成人に、アロプリノール（100～300mg/日）またはプラセボをランダムに割り付けた。主要アウトカムは、無作為化から104週目までの、慢性腎臓病疫学共同研究(CKD-EPI)のクレアチニン式(★)を用いて算出したeGFR変化であった。
(★)

Results
　620例のうち369例がアロプリノール(185例)またはプラセボ(184例)に無作為に割り付けられた後、募集が遅れたため登録が停止された。各群3名の患者が無作為化後すぐに脱落した。
残りの363例(平均eGFR31.7 mL/分/1.73 m2、平均尿ALB/Cre比中央値716.9mg/g・Cre、平均血清尿酸値8.2mg/dL)を主要評価項目として組み入れた。eGFRの変化は、アロプリノール群とプラセボ群で有意差はなかった。
（それぞれ、－3.33 mL/分/1.73 m2/年［95%信頼区間｛CI｝、－4.11～－2.55］、および－3.23 mL/分/1.73 m2/年［95%信頼区間｛CI｝、－3.98～－2.47］であった：平均差、－0.10 mL/分/1.73 m2/年［95%信頼区間｛CI｝、－1.18～0.97］；P=0.85）。アロプリノール群の平均血清尿酸値は，12週目に5.1 mg/dL（95% CI, 4.8 to 5.3）に低下し，104週目まで5.3 mg/dL（95% CI, 5.1 to 5.6）で維持された。一方でプラセボ群の12週時点の平均血清尿酸値は8.2 mg mg/dL（95% CI, 7.9 to 8.5）で、追跡期間中は8.2 mg/dL（95% CI, 7.9 to 8.4）で維持された。ベースライン値を調整した血清尿酸値の平均差は-2.7 mg/dL（95% CI, -3.0 to -2.5）だった。重篤な有害事象はアロプリノール群では182例中84例(46%)、プラセボ群では181例中79例(44%)で報告された。

患者のベースライン特性は、腎臓病の主原因を除いて、割り付けられた治療群間でバランスがとれていた。平均（±SD）eGFRは31.7±12.0ml/分/1.73m2、尿中アルブミン/クレアチニン比中央値は716.9mg/g・Cre（四分位範囲、244.3〜1857）、血清尿酸値の平均は8.2±1.8 mg/deciliter（490±110μmol/L）であった。

図1. アロプリノールの推定糸球体濾過量（eGFR）に対する効果。
eGFRに対するアロプリノールとプラセボの効果を示す。Iバーは95％信頼区間を示す。
eGFRの変化は、アロプリノール群とプラセボ群で有意差はなかった。

図2. 血清尿酸値とアルブミン尿に対するアロプリノールの効果
血清尿酸値（パネルA）および尿中アルブミン：クレアチニン比（パネルB）に対するアロプリノールとプラセボの効果を示す。

Discussion
登録が不完全であったため検出力が不十分であったこと、試験レジメンを中止した患者の割合が高かったこと、eGFRの算出に血清クレアチニンベースの式を用いたこと、代替アウトカムを用いたことなど、いくつかの大きな限界があった。またイオヘキソールなどの外因性糸球体濾過マーカーの血漿クリアランスを用いた糸球体濾過量の測定を行わなかったことも制限となった。
Result
慢性腎臓病で進行のリスクが高い患者において、アロプリノールによる尿酸値低下治療はプラセボと比較してeGFR低下を遅らせなかった。

【開催日】2022年9月14日（水）

-文献名-
ARTHUR KLEINMAN アーサー・クラインマン　THE SOUL OF CARE THE MORAL EDUCATION OF A HUSBAND AND A DOCTOR 2011年8月　福村出版

-要約-
クラインマンは、妻のジョーンが早期発症型アルツハイマー病との診断を受けた後、自ら妻のケアをはじめ、ケアという行為が医学の垣根を超えていかに広い範囲に及ぶものかに気づくことになった。彼は医師としての生活とジョーンとの結婚生活について、深い人間味ある感動的な物語を伝えるとともに、ケアをすることの実践的、感情的、精神的な側面を描いている。そしてまた、我々の社会が直面している問題点についても、技術の進歩とヘルスケアに関する国民的な議論が経済コストに終始し、もはや患者のケアを重要視していないように思えると述べている。
ケアは長期にわたる骨の折れる地味な仕事である。ときに喜びがあるけれども、たいていはうんざりすることばかりで、しばしば苦しみでもある。けれども、ケアは常に意味に溢れている。今日、われわれの政治的無関心、燃え尽きの危機、ヘルスケア・システムへの不満、これらを前にしてクラインマンは、自分たちと医師にいかに気まずい質問を投げなければならないのかを力説する。ケアをすることを、われわれを必要としている人のために「そこにいる」こと、そして慈しみを示すことは、深く情緒的で人間的な経験であり、われわれにとっての本質的な価値観の実践であり、職業的な関係および家族関係の中心となるものである。ケアの実践は、医学と人生においてかけがえのないものは何なのかを教えてくれる。
プロローグ：妄想状態の妻を介護するエピソード。ケアというのは不安に怯え傷ついている人に寄り添い続けることである。不安や傷つきがそれ以上深くならないように、手を差し伸べ、護り、一歩先んじて考えることである。
第一章：1941年生まれ、本人の源家族　私は子供の頃から細やかなことを気にせずcarelessnessにやってきた.ケアしてもらうことを期待してきた。影響を受けた下水道のバイトの先輩、ユダヤ人としてのアイデンティティー
第二章：影響を受けた自分の家庭医、医学部5年次の火傷の少女の対応「こんな大変な状況に来る日も来る日も耐えられる理由を教えて欲しい」→患者が危機的状況にあるとき、おそらくその時にこそ、患者の人生にお
　　　　　　いて何がもっとも大切なのか話し合うことができる、医師と患者の両者を、ケアの核心へ導く情緒的で人間的な共鳴関係を築くことができる。診察室と自宅での患者の違い。客観化による失われる人間性。
第三章：ジョーンとの出会いと結婚。変わる自分。気をつけることができる、慎重になることができる、そしてケアすることのできる人間にしてくれた。臨床家として、燃え尽きに陥らないように自分を守りながら、より効果的であるために、目的を貫くために、そのためには癒し手には何が必要だつたのであろうか
第四章：初めての台湾訪問。人間は個ではなく、一種のスペクトラムや連続性の上に存在しているという中国文化の視点。人格は、主に家族や社会ネットワーク内の人間関係によって定義づけられる。中国文化への暴露とその視点の影響。
第五章：ケンブリッジに戻る。小児精神科レオンとの出会い「何がもっとも現実の人々の役に立ち社会を改善させるのか」専門職にとっていかに挑戦的な手のかかる患者だとしても、その患者の苦悩の方があなたの苦悩より重い。1974年、代表的なケアに関する4本の論文を出す：医療の実践は、はるかに広範囲のケアの実践のほんの一例に過ぎない。患者と臨床医にとって、ケアのそのものは病の経験および治療経験の中で、真の重要性に基づいて行われる。この患者志向アプローチは、様々な国や文化で当てはまる。
第六章：シアトルにあるワシントン大学准教授（精神医学・行動医学）へ。慢性疼痛の診療を通じて、痛みは患者が感じているのに、家族や医師に信じてもらえず相互不信というひどく厄介で非治療的な関係に患者が巻き込まれていること。実際に癒し手として機能するためには、目の前の患者の苦悩の経験と治療されたい願望を肯定し、承認しなければならない。この種の敬意、深い敬愛の念が、信頼を再建できる。6年後、ハーバードに戻る。さらに忙しくなり、健康状態が悪化。ただ妻ジェーンがまわりのことを全て円滑に調子よく進むようにしてくれたからこそだった。
第七章：ジェーンが50代後半になると視力障害や記憶障害から後頭葉からくる初期アルツハイマー病と診断され
た。二人の不安や人間性など気にも留めない専門職に次々と診察されることによって、二人は困惑し無力
感に襲われていくのである。「生きながらえたくないの、尊厳を失って死にたくない。あなたとチャーリーは人生
の終わらせ方を知っているわね」。全てのケアを一人でやってきたが、それを変えなければならないと思い始め
た。神経内科医たちは、病の経験ではなく、疾患の経過だけをみていた。
第八章：ジェーンの病気の初期段階は、本人を非常事態に追い込んだが、必要とするケアを注意深く続けている間
に、恐怖と不安は次第に薄れていった。ケアを必要とする人が私の人生や心の中心にいなければ、認知症
ケアという延々と続く作業を責任を持ってやり通すことはできなかっただろう。ジェーンが幸せで安心した姿を、
いや、少なくとも不幸せでも不快でもない姿を見たいという本能的欲求からだった。ホームヘルパーを利用
し、主たるケアの担い手とケアの受け手双方にかかる重圧が弱まり、相応する関係が作られ、その一方で家
族で一緒になってジェーンを在宅ケアすることができるようになった。ケアとは「やれなければならないことがそこ
にあるから、それをする」自分にとって大きな意味を持つ人が助けを求めており、そして自分がここにいてケアを
する。更に必要とされる限り、できる限りケアを提供し続ける。それだけのことなのである。
第九章：ジェーンの病の後半、私がケアの担い手であった最後の時期である。病との戦いは、感謝されている気がしないという日常の些事から始まる。それから次第に失望感が増し、目の前に山積みになっていく膨大な作業に圧倒され、途方にくれ、無力感に苛まれ、それらがないまぜになりほぼ完全に疲労困憊してしまう。終いにはケアは素人の家族で手に負えなくなる。夫のことがわからなくなり、半世紀以上培った強靭な絆が、瞬く間にボキッと音と立てて切れたようなものだった。愛する人の生活機能が低下して、排便管理などをするようになり、身のすくむ経験をしたという人がいる。私が約束を交わした女性は、認知症の進行により約10年後には同じ女性でなくなってしまった。私が愛し世話になってきたジェーンはいってしまった、ただ私はそのことを受け入れることができなかった。またケアを続ける思考は、罪悪感に支えられてもいた。36年もの間ジェーンのケアを受けてきた自分が、10年たっただけでジェーンを見捨てることなどどうしてできようか。ただ私がケアをする中心的役割は終わった。
第十章：施設入所の選定とヘルスケアシステム、医学教育絵への問題意識
第十一章：入院、施設、永眠、その後　
エピローグ：ケアのたましいから、たましいのケアへ

【開催日】2022年9月7日（水）