Journal Club

－文献名－
Jun Miyashita1,2 , Ayako Kohno3, Shao-Yi Cheng4, Su-Hsuan Hsu5, Yosuke Yamamoto2, Sayaka Shimizu2, Wei-Sheng Huang4 , Motohiro Kashiwazaki6, Noriki Kamihiro6, Kaoru Okawa7,
Masami Fujisaki8, Jaw-Shiun Tsai4 and Shunichi Fukuhara1,2

－要約－
＜背景＞
　ACPの話し合いは世界的に受け入れられつつあるが、その理想的なタイミングは不明であり、文化的な要因も関係していると考えられる。

＜目的＞
　日本と台湾の成人患者を対象に、事前ケア計画の話し合いを開始する時期とそれに影響する要因を評価する。

＜デザイン＞
　混合法による質問紙調査により、健康な状態から病気であることが明らかな状態までの4つの段階において、事前のケアプランに関する話し合いを開始したいと考えている患者の割合を定量的に測定し、望ましいタイミングの基盤となる質的な認識を明らかにした。

＜セッティング/参加者＞
　日本の4つの病院と台湾の2つの病院の外来を訪れる40～75歳の患者を無作為に募集した。

＜結果＞
　全体（700人中）では、日本では72％（365人中）、台湾では84％（335人中）が病前の話し合いを受け入れた（p＜0.001）。病前の話し合いに積極的な要因は、日本では若年層、生命維持治療の拒否、台湾では高齢層、社会的支援の強さ、生命維持治療の拒否であった。考え方は大きく4つに分類され、最も多かったのは「賢明な予防策として話し合いを歓迎する」で、「終末期が近づくまで話し合いを延期する」「死は普遍的に避けられないものと受け止める」「医療者主導で話し合いを行う」を上回った。

＜結論＞
大多数の患者は、健康状態が著しく悪化する前に話し合いを開始することを望んでいるが、約5人に1人の患者は、明らかに死に直面するまで話し合いを開始したくないと考えている。事前介護計画を促進するためには、医療従事者は患者の嗜好や、事前介護計画の開始を受け入れるか否かに関連する要因に留意しなければならない。

＜既知のこと＞
・A C P話し合いに対して予想される、または実際にある、患者のネガティブな反応を考えると、医療従事者はその話題に触れることに躊躇いを感じる。患者は希望を失うかもしれないし、時期を誤ったACPは医師患者関係を悪化させるかもしれないからである。
・患者がいつACP話し合いへの心理的な準備ができるのかを知る手がかりとなる研究はほとんどない。

＜この論文で追加されたもの＞
・日本では72%、台湾では84％の回答者が、健康状態が悪化する前にACP話し合いを始めたいと考えている
・しかし、少数派だが20%の人々は、このような議論を人生の終わりが近づくまで延期したいと考えている
・アジア人の意識は均一ではなく、日本人よりも台湾人の方が、死は避けられないものであり、ACP話し合いは常識であると考える患者が多い。日本の患者は台湾の患者よりもACP話し合いに対して受動的な態度をとり、医療者主導でACP話し合いが行われることを好む

＜実践、理論、政策への示唆＞
・日本や台湾の患者の多くは、健康状態が大きく損なわれる前に話し合いを始めようとするが、明らかに終末期を迎えるまで話し合いに応じない人もいる
・したがって、ACPを推進するためには、医療従事者は、患者の好みの多様性やACPを受け入れるか否かに関連する文化的要因に留意する必要がある。

転ばぬ先の杖（賢明な予防策）
　将来、体が不自由になった時に備えて自分の意思を伝えておくべきだ
終末期までのACPの延期
　終末期が近づいていることを受け入れるまで、話し合いを始めるべきではない
終末期の普遍的な必然性
　人は誰でも死を免れないので、将来の医療について話し合う必要がある
医療従事者主導でのACP話し合い
　医療従事者が主導権を握れば、患者は迷わず話し合いに応じる

【開催日】
2021年12月8日（水）

―文献名―
Milad Nazarzadeh, et al. Blood pressure lowering and risk of new-onset type 2 diabetes: an individual participant data meta-analysis. Lancet 2021; 398: 1803–10

―要約―
背景
血圧の低下は、糖尿病の微小血管および大血管合併症を予防するための確立された戦略であるが、糖尿病そのものの発症予防における役割ははっきりしていない。我々は、主要な無作為化対照試験の個人参加者データを用いて、血圧低下そのものの糖尿病発症への効果を報告した無作為化試験のメタアナリシスを検討することを目的とした。

方法
無作為化対照試験の大規模な個人参加者データを用い，データをプールして血圧低下自体が新規2型糖尿病のリスクに及ぼす影響を調べた。また，5つの主要な降圧薬の新規発症2型糖尿病リスクに対する効果の違いを調べるために，個人参加者データによるネットワークメタ分析を行った。全体として、1973年から2008年の間に実施された22件の試験のデータを、Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration（オックスフォード大学、英国・オックスフォード）が入手した。
・特定のクラスの降圧剤とプラセボまたは他のクラスの血圧降下剤を比較した一次予防および二次予防試験で、無作為に割り振られた各群で少なくとも1000人年の追跡調査が行われたすべての試験を対象とした。
・ベースライン時に糖尿病と診断された参加者、および糖尿病が蔓延している患者を対象とした試験は除外した。
・参加者は介入治療群と比較治療群に分けられた。プラセボ対照試験では、プラセボ群を比較対照とし、有効群を介入群とした。また、2種類以上の薬剤を比較したhead to head試験では、収縮期血圧の低下が大きい方を介入群とし、もう一方を比較群とした。
・メタ解析では、Kaplan Meier生存曲線を用いて、追跡期間中の生存確率を比較した。
・BMIによる効果の不均一性を評価するために、サブグループ分析を行った。尤度比検定を用いて、ベースライン時のBMIのサブグループ間における治療効果の不均一性を検証した。
・すべての試験からデータを取得できないことが取得バイアスにつながるかどうかを確認するために、funnel plotとEgger’s regression testを用いた。各試験のバイアスのリスクは，改訂版コクラン・リスクオブバイアス・ツールで評価し，以前の研究でも報告。
・調査結果の頑健性を確認するために，いくつかの感度分析と補足分析を行いました。各試験で報告された異なる糖尿病確認方法による層別解析を行い，確認方法の違いによる所見の一貫性を評価した。
・さらに、ランダム効果項を含み、複数レベルの潜在的交絡因子を調整した1ステージのCox比例ハザードモデルを報告した。絶対的なリスク減少は、治療効果を絶対的な尺度で示すために、IDリンクを用いたポアソン回帰モデルを用いて算出した。最後に、補完的な分析として、自然に無作為化された遺伝的変異を用いて血圧降下治療効果を模倣する独立した枠組みとして、メンデリアンランダム化による血圧降下効果を再評価しました
・1段階の個人参加者データのメタ解析では、層別Cox比例ハザードモデルを用い、個人参加者データのネットワークメタ解析では、ロジスティック回帰モデルを用いて、薬剤クラス比較の相対リスク（RR）を算出した。
結果
19の無作為化対照試験から得られた145,939人（男性88,500人[60-6%]、女性57,429人[39-4%]）が、1段階の個人参加者データのメタ分析に含まれた。22試験が個人参加者データネットワークメタ分析に含まれた。中央値4～5年（IQR 2～0）の追跡調査の結果，9883人が新たに2型糖尿病と診断された。
・収縮期血圧を5mmHg下げることで、すべての試験で2型糖尿病のリスクが11％減少した（ハザード比0-89[95％CI 0-84-0-95]）。
・主要な5種類の降圧薬の効果を検討した結果、プラセボと比較して、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（RR 0-84 [95% 0-76-0-93]）とアンジオテンシンII受容体拮抗薬（RR 0-84 [0-76-0-92]）は、新規発症の2型糖尿病のリスクを低減した。
・しかし、βブロッカー（RR 1-48 [1-27-1-72]）とサイアザイド系利尿薬（RR 1-20 [1-07-1-35]）の使用はこのリスクを増加させ、カルシウム拮抗薬（RR 1-02 [0-92-1-13]）には重要な効果は認められなかった。

解釈
血圧の低下は，新規発症の2型糖尿病の予防に有効な戦略である。しかし、確立された薬理学的介入は、オフターゲット効果の違いにより、糖尿病に対する効果が質的にも量的にも異なっており、アンジオテンシン変換酵素阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬が最も良好な結果を示した。このエビデンスは、糖尿病予防のために選択されたクラスの降圧剤の適応を支持するものであり、個人の臨床的な糖尿病リスクに応じた薬剤選択がさらに洗練される可能性がある。

ディスカッションより抜粋
・血圧の上昇が2型糖尿病の発症を引き起こす正確な生物学的経路は不明ですが、いくつかの潜在的なメカニズムが報告されています。例えば、インスリン抵抗性は、代謝経路と心血管経路のクロストークにおいて中心的な役割を果たしている可能性があります。また、交感神経系の活性化や内皮機能障害につながる慢性炎症など、その他の経路も高血圧と糖尿病リスクとの関連性が示唆されている。例えば、レニン・アンジオテンシン阻害薬は、血圧降下作用とは別に、炎症マーカーの濃度を低下させることが示されており、これが糖尿病予防効果を高める可能性がある。）
（www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳し、一部加筆）

【開催日】
2021年12月8日（水）

―文献名―
Bruno R da Costa. Effectiveness and safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs and opioid treatment for knee and hip osteoarthritis: network meta-analysis. BMJ 2021;375:n2321: published 12 October 2021.

―要約―
Introduction：
　変形性関節症は痛みにより、身体機能とQOLが低下し、全ての原因による死亡リスクが高まる。局所または経口NSAID、パラセタモール（アセトアミノフェン）、オピオイドが一次薬物療法となる。これまでのエビデンスでは、痛みと身体機能の改善がオピオイドとNSAIDで似通っている可能性を示唆しているが、オピオイドは多くの有害事象を引き起こす。オピオイドによる悪心・嘔吐、眠気などの副作用に加えて、慢性的な使用により骨折、心血管イベント、オピオイド依存、死亡リスクの増加と関連している。カナダでは2000年から2017年の間に、オピオイド関連の死亡率が593％増加した。にも関わらず、オピオイドは英国、米国、カナダ、オーストラリアで変形性関節症の痛みに対して最も処方されている薬の一つとなっている。
　以前のシステマティックレビューでは、変形性関節症の痛みに対するNSAIDとオピオイドの有効性が報告されている。一方、これまでのレビューでは、薬剤の有効量の中で最低用量を処方する、という推奨事項を実施するのに十分なエビデンスは得られていない。詳細なエビデンスを提示し、より安全な処方を可能にするために、膝と股関節の変形性関節症の痛みと身体機能に対するNSAIDs、オピオイド、パラセタモールの様々な製剤と用量の有効性と安全性を評価した。
Method：
システマティックレビューとメタアナリシスガイドラインの優先レポート項目に従い、膝または股関節の変形性関節症の患者の大規模ランダム化試験を検討した。NSAID、オピオイド、パラセタモール、またはプラセボ。膝または股関節以外の関節炎を含む試験は、患者の75％以上が膝または股関節の変形性関節症を確認した場合にのみ含まれた。

Results：
102 829人の参加者からなる192件の試験で、90種類の有効な製剤または用量が検討された（NSAIDでは68、オピオイドでは19、パラセタモールでは3）。5つの経口製剤（ジクロフェナク150 mg /日、エトリコキシブ60および90 mg /日、ロフェコキシブ25および50 mg /日）は、臨床的に関連する最小限の痛みの軽減よりも治療効果が大きくなる確率が99％以上だった。局所ジクロフェナク（70-81および140-160mg /日）の確率は92.3％以上であり、すべてのオピオイドは、臨床的に関連する最小限の痛みの軽減よりも治療効果が大きくなる確率が53％以下だった。経口NSAID、局所NSAID、およびオピオイドのそれぞれ18.5％、0％、83.3％は、有害事象による脱落のリスクが増加していた。経口NSAID、局所NSAID、およびオピオイドのそれぞれ29.8％、0％、および89.5％で、有害事象のリスクが増加した。

Discussion：
エトリコキシブ60mg /日とジクロフェナク150mg /日は、変形性関節症患者の痛みと機能に最も効果的な経口NSAIDであるよう。ただし、これらの治療法は、有害事象のリスクがわずかに増加するため、併存症のある患者や長期使用にはおそらく適切ではない。さらに、有害事象による脱落のリスクの増加は、ジクロフェナク150mg /日で多くみられた。局所ジクロフェナク70-81mg /日は、全身曝露の減少と低用量のため、効果的で、一般的に安全であり、変形性膝関節症の第一選択の薬理学的治療として考慮されるべきである。オピオイド治療の臨床的利点は、準備や投与量に関係なく、変形性関節症の患者に引き起こす可能性のある害を上回っていない。

Fig2：変形性関節症の痛みに対する治療効果の大きさに従って順序付けられた、経口プラセボと比較した有害事象による変形性関節症の痛みおよび脱落に対する治療効果。青：経口非ステロイド性抗炎症薬; 緑：局所非ステロイド性抗炎症薬; オレンジ：オピオイド。

Fig3：図2の続き。変形性関節症の痛みに対する治療効果の大きさに従って順序付けられた、経口プラセボと比較した有害事象による変形性関節症の痛みおよび脱落に対する治療効果。青：経口非ステロイド性抗炎症薬; 緑：局所非ステロイド性抗炎症薬; オレンジ：オピオイド; ピンク：パラセタモール; 黒：プラセボ。

Fig4：経口プラセボと比較して臨床的に重要な差異が最小である薬剤の確率と、有害事象のために参加者が治療を中断する確率を示す2次元グラフ。有害事象により経口プラセボが脱落する確率は5％。MID =グループ間の臨床的に重要な最小の差。

【開催日】
2021年12月1日（水）

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。

―文献名―
J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021 Mar 31;92(6):629-636.

―要約―

【Introduction】
パーキンソン病およびその関連疾患（PDRD）は、2番目に多い神経変性疾患であり、死亡原因の上位を占めている。しかし、PDRD患者が終末期の緩和ケア（ホスピス）を受ける機会は、他の神経疾患を含む疾患に比べて少ない。

米国では、ホスピスケアは余命6ヶ月の人に対する緩和ケアと定義されており、米国のメディケアのホスピス給付は、2人の医師によって予後6カ月以下と認定され、延命治療ではなく安楽に重点を置いた医療を選択した患者が対象となる。PDRDは主要な死因の一つであるにもかかわらず、PDRDに対する終末期緩和ケア／ホスピスのガイドラインは存在しない。関連する可能性のあるガイドラインとしては、認知症、ALS、成人の食欲不振などがある。（Table 1）

PDRD患者の死亡率に関連する要因はいくつか知られているが、全体的な「予後不良」の一般的な予測因子と、人生の最後の数週間または数ヶ月を示唆する特定の予測因子との区別はほとんどされていない。PDRDの死亡率の予測因子を特定することで、適切でタイムリーな紹介を増やすことができるかもしれない。
そこでホスピス／終末期緩和ケアの紹介に関する指針を得るために、PDRDの死因と死亡予測因子に関する文献を系統的にレビューする。

【Method】
MEDLINE、PubMed、EMBASE、CINAHLデータベース（1970-2020年）から、PDRDの死亡率、予後、死因に関連する診療記録、行政データ、調査回答から得られた患者レベル、医療者レベル、介護者レベルのデータを用いたオリジナルの定量的研究を検索した。PRISMAガイドラインに従って調査し、組み入れ基準を満たしているかどうかは2名の研究者によって独立して確認された。
主要評価項目は、PDRD患者の死亡率の全体的な定量的予測因子と死亡6ヵ月前の死亡率の予測因子とし、調査結果はパーキンソン財団の支援を受けたPDと緩和ケアに関する国際ワーキンググループによってレビューされた。

【Result】
1183の研究論文のうち、42の研究が組み入れ基準を満たした。（Figure 1）
PDRDの死亡率に関連する要因として、（1）人口統計学的および臨床的マーカー（年齢、性別、肥満度、併存疾患）、（2）運動機能障害および全身性障害、（3）転倒および感染症、（4）非運動症状の4つの主要な領域があることがわかった。（Table 2）

【Discussion】
今回のレビューに基づいて、終末期の緩和ケア／ホスピスを紹介するために終末期に差し掛かっている可能性のあるPDRD患者を特定することについて、医療従事者への提言を行う。（Table 3、和訳したものが下記）

PDRDに対するホスピスガイダンス：以下の3つの基準のうち1つを満たす
1. A、B、Cのいずれかの基準で示される進行した疾患の証拠を示す。
A. 前年の重篤な栄養障害：
十分な水分・カロリー摂取ができず脱水症状を起こしている、
またはBMIが18未満である、
または6ヶ月以上の体重減少が10％以上あり、人工栄養法を拒否している
B. 前年の生命を脅かす合併症：誤嚥性肺炎の再発、骨折を伴う転倒、敗血症の再発、ステージ3または4の褥瘡
C. ドーパミン作動薬への反応が悪い、または許容できない副作用のためにドーパミン作動薬では治療できず、セルフケア能力に著しい障害をもたらす運動症状がある。
2. 急激または加速する運動機能障害（歩行や平衡感覚を含む）、
または非運動性疾患の進行（重度の認知症、嚥下障害、膀胱機能障害、喘鳴（MSAの場合）を含む）があり、以下の障害を有する：ベッドや椅子に縛られた状態、意味不明の会話、ピューレ状の食事が必要、ADLに大きな支援が必要
3. 進行した認知症であり、以下に基づくホスピス紹介基準を満たしている。
メディケアの認知症基準、
Advanced Dementia Prognostic Toolの基準、
Minimum Data Set-Changes in Health, End-stage disease and Symptoms and Signs Scoreの基準

本レビューの強みは、緩和ケアと運動障害の専門家で構成された国際ワーキンググループの参加を含む、体系的なアプローチをとったことである。

研究の制限：
すべてのデータベースを検索対象とせず、英語以外の論文は除外した。
この分野で利用可能な知識をすべて提示するために、以下の理由から品質評価を実施しなかった。(1）この分野では限られたデータしか得られていないこと、（2）掲載基準を制限すると論文の数がさらに減ること、（3）厳密に除外すると著しい偏りのある特定の論文だけを掲載することになる可能性があること。

PDRD患者がタイムリーに緩和ケアやホスピスサービスを受けられるようにすることで残された生活の質を最大限に高めるという観点からは、今回の提言の有効性を判断するためにはさらなる研究が必要である。緩和ケアと疾病管理を統合的に行うことで、予後が短い患者に限らず、患者ができるだけ長く元気に暮らせるように両方のケアを行うことができるようになると考える。
PDRD患者が人生の最後の数ヶ月を迎える時期を特定することに焦点を当てた予後研究は限られている。この分野の研究と、PDRD患者への必要に応じた緩和ケアを支援する政策がさらに必要とされる。

【開催日】
2021年12月1日（水）

―文献名―
van Esch HJ, van Zuylen L, Geijteman ECT, et al. Effect of Prophylactic Subcutaneous Scopolamine Butylbromide on Death Rattle in Patients at the End of Life: The SILENCE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;326(13):1268-1276. doi:10.1001/jama.2021.14785

―要約―
Introduction：
死前喘鳴は上気道にたまった分泌物により起こるうるさい呼吸として定義され、比較的死戦期の患者でよくみられる。2014年のシステマティックレビューでは死前喘鳴の有病率は12~92%とされる。死前喘鳴の管理は、一般的に患者の負担を軽減するために患者の体位を変えたり、親族や他の観察者に情報提供をして安心させることである。しかし、情報提供するだけでは、親族や観察者の体験を改善するには十分でない場合もある。いくつかの臨床ガイドラインでは非薬物療法が奏功しなかった場合に死前喘鳴を抑えるために抗コリン薬を推奨しているが、その有効性に関するエビデンスは不足している。抗コリン薬が粘液を減少させる効果があることを考えると、予防的に投与することがより適切であるかどうか不明である。2018年に死戦期の患者に臭化ブチルスコポラミンを予防的に投与することと、死前喘鳴が起きた時に臭化ブチルスコポラミンを投与することを比較したRCTでは臭化ブチルスコポラミンを予防的に投与された患者は良い結果を示した。そこで臭化ブチルスコポラミンの予防投与が死前喘鳴を減少させるかどうかをさらに検討するためにSILENCE試験が実施された。

Objective：臭化ブチルスコポラミンを予防的に投与することで死前喘鳴を減らすかどうかを検討する
Design,Setting,and Participants：
オランダの６つのホスピスにおいて多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験を実施した。ホスピスに入院後、予後が３日以上の患者に対して、2017年4月10日から2019年12月31日までに事前にインフォームドコンセントを求めた。患者はホスピスへの入院が死亡するまで続くことを認識しており、研究に関する情報を理解することができる患者で、気管切開や気管カニューレを装着していた場合、抗コリン薬の全身投与、オクレオチドを使用していた場合、活動性の呼吸器感染症に罹患していた場合は除外した。
死戦期と認識された時点で、適格基準を満たした患者を無作為化した。229人のインフォームドコンセントを得た患者のうち、最終的に162人が無作為化した。

Interventions：臭化ブチルスコポラミン20mg１日4回を皮下注射(N=79) もしくは プラセボ(n=78)で実施。
瀕死の段階は患者が寝たきりであること、水分を一口しか食べられないこと、飲み込むことや経口薬を飲むことができないこと、半昏睡状態であることなどいくつかの兆候を考慮して、多職種チームの臨床判断により死が差し迫ったときに死戦期の段階が始まる。治療は死ぬまでか、4時間間隔で2回連続してgrade2かそれ以上の死前喘鳴が生じるまで続けた。
Main outcomes and measures
Primary outcomesは４時間の間隔で２回測定された、Backらの論文で定義されたグレード２以上の死前喘鳴とした(範囲0-3、Backらの4段階評価[0＝音が聞こえない 1=患者に近づくと聞こえる 2静かな部屋でベッドサイドに立つ状態で聞こえる　4静かな部屋で患者から20フィート(約6m)の距離で聞こえる])。Secondary outcomesは死戦期だと認識してから死前喘鳴が発生するまでの時間と抗コリン薬による有害事象(e.g落ち着かなさ、口渇、尿閉など)の発生状況であった。
Results
ランダム化された162人の患者のうち157名（97%、年齢中央値76歳[IQR,66-84歳];女性56%,癌患者86%）が主要分析に含まれた(base line=table1)。
Primary outcomes
死前喘鳴は臭化ブチルスコポラミン群では10人（13%）発生したのに対して、プラセボ群では21人（27%）に発生した(Table2差14%,95%CI,2%~27%,P=0.02)。最終的に死亡しなかった5名の患者を治療失敗者として含むpost hoc 感度分析では、臭化ブチルスコポラミン群で死前喘鳴を発症した患者の割合はプラセボ群に比べて優位に低かった。
Secondary outcomes
secondary outcomesについては死前喘鳴が出るまでの時間を分析した結果(Figure2)、部分分布ハザード比（HR）は0.44（95％CI，0.20-0.92，P＝0.03，48時間後の累積発生率：スコポラミン群8％，プラセボ群17％）。1点の死前喘鳴でその後改善しなかった場合で解析した感度分析では部分分布ハザード比0.41(95%CI,0.22-0.78 P=0.006)
臭化ブチルスコポラミン群対プラセボ群では、それぞれ落ち着きのなさが22/79人(28%)対18/78人（23%）、口渇が8/79(10%)対12/78(15%),尿閉6/25(23%)対3/18(17%)認められた。いずれも有意差なし。(table 2)
Exploratory outcomes 死戦期はスコポラミン群(median 42.8hours IQR20.9-80.1 hours;95%CI 32.8-55.2)はプラセボ群(median,29.5hours;IQR,21.1-41.7hours;95%CI 21.1-41.7 P=0.04)に比べHR0.71で優位に長かった(95%CI,0.52-0.98;P=0.04)。

Discussion：
この多施設共同RCTは予防的な臭化ブチルスコポラミンの皮下投与が優位に死前喘鳴の発生率を減少させることがわかった。有害事象は２グループ間で実質的に差がなかった。
今回の研究では抗コリン薬を死戦期に利用することで生じる有害事象の割合が増えるという明確なエビデンスは明らかにならなかった。臭化ブチルスコポラミン群とプラセボ群に間に、痛み、呼吸苦、嘔気、嘔吐の症状において有意差はなかった。一つの例外としてスコポラミンを使用したプラセボ対照試験があり、スコポラミンは有意に痛みを増やすという結果がある。その研究では、意識のない患者では疼痛の評価が難しく、その研究の著者らは落ち着きのなさや焦燥感を疼痛の兆候と解釈したのかもしれない。一方で本研究では治療群間で痛みや落ち着きのなさに大きな違いは見られなかった。
この研究ではプラセボ群に肺癌患者、併存症としてCOPDの患者が多く含まれ、喫煙歴も長かった。この患者群の偏りがプラセボ群での死前喘鳴の発生率を高める要因となった可能性がある。しかし、事後解析の結果では、これらの症状を持つプラセボ治療を受けた患者のサブグループにおける死前喘鳴の発生率はプラセボグループ全体の発生率より低いことがわかった。
　この研究では予防的に臭化ブチルスコポラミンの投与を受けた患者の方が、プラセボを投与された患者より死期が長かったことがわかりました。これは探索的な結果ではあるが、この知見は過去に報告されたランダム化試験において、死戦期の平均時間がスコポラミンの予防投与を受けた患者で45.2時間であったのに対して、終末期になってから治療を受けた患者では41.1時間であったという結果と一致する。

Limitation
　①最終的な分析対象者が、調査期間中にホスピスに入院した全患者の10％であったこと。この参加率の低さはホスピスに入院した患者の半数近くが情報を理解できないことや死が間近に迫っていため基準に該当しなかったこと、意思決定前に症状が悪化したことが挙げられる。
　②これらの結果は必ずしも呼吸器感染症の患者には当てはまらないかもしれないが、今回は除外基準だった。
　③医療従事者が死期を迎えたと認識した時点ですでに死前喘鳴を発症したいた患者もした。本研究では医療従事者が決定権を持つ「臨終期のケアに関するガイドライン」に基づいて終末期を認識した。しかし、現在のところ、死戦期の始まりを評価するための有効なツールが存在しないため全ての死期が近い患者に死前喘鳴をおこらないようにすることはできない。
　④薬物の皮下投与は全てのセッティングにおいて必ずしも望ましいまたは可能とは限らない。
　⑤114/157人の患者(約73%)が一つのホスピスから参加した。ベッド数がもっとも多いホスピスで、研究期間中ずっと参加をしていたため、予想外なことではなかった。
Conclusions
死戦期に近い患者において予防的な臭化ブチルスコポラミンの皮下投与はプラセボと比較して、有意に死前喘鳴の発生を減少させた。

【開催日】
2021年11月10日（水）

―文献名―
Cooper, Nicola, et al. "Consensus statement on the content of clinical reasoning curricula in undergraduate medical education." Medical Teacher 43.2 (2021): 152-159.

―要約―
導入：安全な患者ケアのためには、効果的な臨床推論が必要である。卒前・卒後の医学生は、効果的な臨床推論に必要な知識、スキル、行動を、経験や現場での見習いを通して暗黙のうちに学ぶことがほとんどである。医学部では、最新のエビデンスに基づいた体系的なアプローチを採用し、各学年のコースに明示的に統合された形で臨床推論を教えるべきだという合意が作られつつある。しかし、臨床推論に関する文献は「断片的」であり、医学教育者がアクセスすることは困難である。この論文では、すべての医学部に役立つ実践的な提言を行うことを目指す。

・臨床推論とは？
本論文では以下の定義を採用している。「臨床医が患者を診断・治療するために、データを観察・収集・解釈する技術、プロセス、または結果。臨床推論には、意識的および無意識的な認知的活動が必要であり、患者固有の状況や好み、診療環境の特徴などの文脈的要因と相互作用する。」
・臨床推論教育の現状：教育に関連した科学におけるエビデンスを踏まえた教育的アプローチを用いて、診断プロセスについての教育を扱うカリキュラム(例：診断検査の正確な解釈、問題の表象の形成(診断の正確さと相関する)、決断の共有)の必要性が指摘されつつあるが、現状ではカリキュラムの中では診断推論は必ずしも明示して扱われてはいない。また、教えるべき内容および教育に適した方略の両方を網羅したカリキュラムについての報告もほとんどない。
何を教えるべきか：clinical reasoningの5つの領域：Table1参照。
1病歴聴取と身体診察：
UKではコミュニケーションのカリキュラムの内容についてのconsensus statementがある(Noble et al. 2018)
それに加えて、以下の内容が含まれる：患者本人以外の情報源から病歴を取る技術の重要性、仮説に基づいた合目的的な情報収集、仮説の生成あるいは否定を目的にした身体診察、両者から得られた情報の統合と疫学に基づいた疾患の可能性を踏まえた見積もり、古典的な疾患像および多くの患者がそういった像を呈しないことの理解
2診断的検査の選択と解釈：
概念の理解：事前確率、感度、特異度、検査後確率、疾患の有病割合、尤度比
疾患以外で検査結果に影響する因子、高頻度で用いる検査の特徴
多くの検査結果は、臨床所見に合わせて解釈を要し、臨床推論中にその知識の適用を要する
個々の検査が、どんな問いに答えることができるかの知識、エビデンスに基づいたガイドラインとdecision aidsの利用
3問題同定とマネジメント：
正確に問題を表現し、それに基づいて優先すべき鑑別診断を構築する能力
Semantic qualifierと正確な医学用語を用いた問題のencapsulatationが診断を考慮する前に行う能力
診断の不確実性の対応する能力
4適切なマネジメント計画の作成
患者の好み、併存疾患、リソース、コスト、ローカルの規則など、影響する因子を考慮する能力
メタ認知と批判的思考を用いて自らのパフォーマンスを改善する能力
5決断の共有
他者の価値観を同定し理解するための効果的なコミュニケーション
学習者は、現実世界では、知識とは自分の頭の中にあるものではなく、環境、つまり人々、コンピューター、書籍、他のツールや道具を通して広がっているものであると理解する必要がある（他にも記述があるが今回は省略）

どうやって教えるべきか：Table2、Literature reviewの詳細および結果のoverviewはsupplement2参照
同定された研究の概略：
意思決定の原則の教育、認知バイアスからのエラーを減らそうとする教育はいずれも診断推論の能力を改善しなかった。
一方で、イルネススクリプトの教育、思考過程を声に出したり、ブレインストーミングする方略、構造化した省察、ケースに基づいた実践＋フィードバック、については改善が見られた。つまり、思考の仕方自体の教育(dual process theoryやバイアスを避けるように教える教育)は、臨床推論の能力が改善するというエビデンスには乏しく、思考能力や思考の方法を教えるアプローチは効果がない。しかし、具体的な知識や理解を構築する方略は効果があることがわかっている。

個別の戦略について：
・自己説明・自己精緻化(Self explanation/elaboration)
教育者が説明するよりは、学習者が説明するよう促す方が、学習者が活性化する認知プロセスが異なり、学習者が新たな知識と自分の事前知識との結び付けを強化するため、効果がある
メカニズムの理解が診断的能力を改善するため、単なるrecall=思い出しではなく、理解を促進する方法を使うべき

・Structured reflection(※)を用いた方略
学習者のレベルより複雑な事例を用いたときに最も効果が出る
※例として、事例を提示した後に、学習者に最も考えられる診断を挙げさせ、その鑑別診断について幾つかの質問に答える形を取る(具体例を知りたい方は別資料文献1参照：Mamede et al. – 2012)

・症例を用いた練習＋修正のフィードバック
練習だけでは不十分であり、その練習に直接フィードバックがあることが重要。ただしフィードバックが機能するには、議論の中で間違えることが後押しされ、不確実性があることが認知されるような雰囲気作りが重要
具体的な知識があることよりも、その知識の構成の方が重要であるため、illness scripts (Schmidt et al. 1990)が学習者の中で作られるよう促すことが(知識の記憶を促すより)重要。
なお、初学者が相手の場合は、症例の情報を少しずつ順番に出すよりは、一度に全て出して学習させる方が有用である (Schmidt and Mamede 2015).

・臨床問題に特異的な概念について、知識の構成を促す方略
臨床推論について高いパフォーマンスを見せる者は、低い者と比べて、知識の量よりは、その構成の仕方が質的に異なる (Coderre et al. 2009)。よくある臨床問題に特異的な知識をお互いに関連づける方略(概念図やdecision treeを、関連する知識とセットで書かせる)が適切である

・Retrieval practiceを促す方略
努力して情報を思い出させるような戦略が診断能力を改善するというエビデンスがある。
具体例：structured reflection (Norman et al. 2017; Prakash et al. 2019：知りたい方は別資料文献1参照：Mamede et al. – 2012), low stakes quizzing (Green et al. 2018; Larsen et al. 2009), spaced practice (Kerfoot et al. 2007：時間をあけて思い出してもらう・考えてもらうこと) and contrastive learning (Ark et al. 2007) (類似した事例を比較対称して学ぶやり方)

相手の学習段階に応じて教育方略を変える重要性
教育方略における情報提示は、複雑度と現実の再現度が低い事例を用いて、綿密に手順のサポートを行う方略から、複雑さと現実の再現度が高い事例を用いて、サポートを最小限にして行う方略まで段階に応じて調整する必要がある。最終的には、特に手を加えていない(=現実のままの)事例に対応させて、構造化したでブリーフィングを行う形が良い

【開催日】
2021年11月10日（水）

―文献名―
Dee Mangin, Jennifer Lawson, et al. Legacy Drug-Prescribing Patterns in Primary Care. Ann Fam Med 2018;16:515-520.

―要約―
【目的】
ポリファーマシーは、プライマリ・ケアにとって重要な臨床課題である。3ヵ月以上処方する可能性があるがしかし無期限で処方すべきではない薬剤が適切に中止されないと、ポリファーマシーの原因となるため，著者らはこのような処方をレガシー処方と名付けた。レガシー処方となり得る薬剤としては、抗うつ剤、両剤併用療法、プロトンポンプ阻害剤（PPI）などが挙げられる。本研究では，これらの薬剤群におけるレガシー処方の割合を評価した。

【方法】
カナダ・オンタリオ州ハミルトンにあるMcMaster University Sentinel and Information Collaboration（MUSIC）Primary Care Practice Based Research Networkよりプロスペクティブに収集したデータを用いて，集団ベースの住民を対象としたレトロスペクティブコホート研究を行った。2010～2016年にMUSICデータセットに登録されたすべての成人患者（18歳以上）を対象とした（N=50,813）。抗うつ薬（15か月以上の処方）、ビスフォスフォネート（5.5年以上）、PPI（15か月以上）のレガシー処方の割合を算出した。これらの薬剤群それぞれの処方期間の設定はエビデンスに基づき設定した．

【結果】
調査期間中にレガシー処方を受けていたことのある患者の割合は，抗うつ薬で46％（8,119名中3,766名），ビスフォスフォネートで14％（1,592名中228名），PPIで45％（6,414名中2,885名）であった（Table1）。これらの患者の多くは調査時点においてもレガシー処方を継続していた（抗うつ薬61％，PPI65％，ビスフォスフォネート77％）。レガシー処方全体の平均処方期間は、非レガシー処方に比べて有意に長かった（P<.001）。抗うつ薬とPPIが同時に処方されているレガシー処方が多く，処方カスケードの可能性を示唆していた（Table2）。 【結論】
レガシー処方という現象の存在が明らかになった。これらのデータは、レガシー処方が不必要なポリファーマシーの原因となる可能性を示しており、プライマリ・ケアにおけるシステムレベルでの介入の機会を提供し、患者に大きなな利益をもたらす可能性がある。

【開催日】
2021年10月13日（水）

―文献名―
Takuya Aoki, Yosuke Yamamoto, et al. Social Isolation and Patient Experience in Older Adults. Ann Fam Med.2018;16(5):393-398.

―要約―
【背景】
社会的孤立とは、個人が社会的な帰属意識を持たず、他者との関わりを持たず、社会的な接点が少なく、質の高い人間関係を築けていない状態と定義されている。社会的孤立は，特に高齢者において大きな健康問題として認識されている。また社会的孤立は、全死亡、冠状動脈性心臓病や脳卒中による死亡、再入院、転倒、認知機能の低下、自殺による死亡のリスクを高めることがわかっている。一方で、患者経験は、治療へのアドヒアランスや医療資源の使用など患者の行動を通じて健康アウトカムに影響を与えることが知られており、これまでの研究で患者の経験には社会経済的な差異があることが報告されている。

【目的】
本研究では，高齢者のプライマリ･ケア患者における社会的孤立と患者経験との関連を検討した。

【方法】
2015年10月から2016年2月にかけて日本のプライマリ・ケア診療所ネットワーク（28診療所）を対象とした横断的研究である。社会的孤立については，Lubben Social Network Scale（略式）を用いて評価し，スコアが12点未満の患者を社会的に孤立していると分類した。またプライマリ・ケアに関する患者の経験については，プライマリ・ケア評価ツール（JPCAT）日本語版を用いて評価した。JPCATは，近接性，継続性，協調性，包括性（受けられるサービス），包括性（実際に受けたことがあるサービス），地域志向の6つの領域から構成されている。線形混合効果モデルを用いて，診療所内でのクラスタリングと個々の共変量を調整した。

【結果】
1939名の成人患者の中で調査に回答した644名のうち、65歳以上のプライマリ・ケアを受けている高齢患者465名のデータを解析した。表1は会的に孤立している参加者とそうでない参加者の特徴を比較している。研究参加者の特徴としては、女性（54.4％）、70歳以上（71.8％）、大学以下の学歴（79.3％）、複数の疾患を持つ患者（74.8％）が大半を占めた。また、社会的に孤立している患者の割合は27.3％であった。JPCAT100点満点中、最も得点の高かった領域は「継続性」で81.2点、最も得点の低かった領域は「包括性（実際に受けたことがあるサービス）」で45.8点だった。また社会的に孤立している参加者は、JPCATスコアとSF-36のMental Health Indexスコアが低いことを示唆する傾向が見られた。表2は社会的孤立と，プライマリ・ケアにおける患者体験の指標であるJPCATスコアとの関連を調べた線形混合効果モデルの結果である。交絡因子と診療所内のクラスタリングを調整した結果，社会的孤立はJPCATの総合スコアと負の関係にあった（平均差＝-3.67；95％CI，-7.00～-0.38）。JPCATのドメインスコアのうち、社会的孤立は、継続性、包括性（実際に受けたことがあるサービス）、地域志向性のスコアと有意に関連していた。特に「包括性（実際に受けたことがあるサービス）」は社会的孤立と最も強い関連を示した（平均差＝-7.58；95％CI、-14.28～-0.88）。

【研究の限界】
患者体験や社会的ネットワークの質が低い患者は、本研究の調査に回答する可能性が低かったと考えられ、もしそうであれば本研究における社会的孤立と患者体験との関連性が過小評価される原因となる可能性がある。

【結論】
社会的孤立は，高齢者のプライマリ・ケア患者のネガティブな患者体験と関連していた。プライマリ・ケア提供者の患者のソーシャル・ネットワークに関する意識を高め，社会的に孤立した高齢患者に対して，プライマリ・ケアの経験，特に継続性，包括性，地域志向に関する経験を改善することを目的とした介入を行うことが望まれる。

【開催日】
2021年10月13日（水）

―文献名―
Gemma Lewis, et al. Maintenance or Discontinuation of Antidepressants in Primary Care. The New England Journal of Medicine 2021; 385:1257-1267. (DOI: 10.1056/NEJMoa2106356)

―要約―
BACKGROUND
プライマリ・ケアの実践で治療されているうつ病の患者は，長期間抗うつ薬を服用する可能性がある．この設定で抗うつ薬療法を維持または中止した場合の影響に関するデータは限られている．

METHODS
英国内の150の一般診療所で治療を受けていた成人を対象としたランダム化二重盲検試験を実施した．すべての患者は，少なくとも2回のうつ病エピソードの病歴があるか，2年以上抗うつ薬を服用しており，抗うつ薬の中止を検討するのに十分な意思があった．シタロプラム，フルオキセチン，セルトラリン，またはミルタザピンを投与された患者は，現在の抗うつ療法を維持する維持群，または対応するプラセボを使用してそのような療法を漸減および中止する中止群に，1：1の比率でランダムに割り当てられた．一次アウトカムは，イベントまでの時間分析で評価された52週間の試験期間中におけるうつ病の再発だった．二次アウトカムは，抑うつおよび不安症状，身体化症状および離脱症状，生活の質，抗うつ薬またはプラセボ中止からの時間，全般的な気分尺度で評価した．

RESULTS
合計1466人の患者がスクリーニングを受けた．これらの患者のうち，478人が試験に登録された（維持群238人，中止群240人）．患者の平均年齢は54歳で，73％は女性だった．試験課題のアドヒアランスは，維持群で70％，中止群で52％だった．52週間までに再発は維持群の928人中92人（39％），中止群の240人中135人（56％）で発生した（ハザード比2.06; 95％信頼区間1.56〜2.70; P <0.001 ）．二次アウトカムは，一般的に一次アウトカムと同じ方向だった．中止群の患者は，維持群の患者よりもうつ病，不安，離脱の症状が多かった．

CONCLUSION
抗うつ薬治療を中止するのに十分な意思があったプライマリ・ケアの患者の中で，投薬を中止するように割り当てられた患者は，現在の治療を維持するように割り当てられた患者よりも52週間までにうつ病の再発のリスクが高かった．

DISCUSSION
本試験で抗うつ薬の服用を中止するように割り当てられたグループの患者は，52週間のフォローアップを通して薬を服用し続けるように割り当てられた患者よりもうつ病の再発の頻度が高かった．SF-12の身体的健康要素とトロントの副作用スケールのスコアを除いて，二次アウトカムは一般的に一次アウトカムと同じ方向だった．試験の終わりまでに，中止群の患者の39％が臨床医によって処方された抗うつ薬の服用に戻っていた．これは，52週における最後のフォローアップで二次アウトカムの群間差の証拠がなかった理由を説明している可能性がある．
ミルタザピン（ノルアドレナリン作動性および特定のセロトニン作動性抗うつ薬）とともに，同様の薬理学的プロファイルおよび同様の活性メカニズムを有する3つのSSRIのみを調査したため，他のクラスの抗うつ薬に調査結果を一般化することはできない．本試験のもう1つの限界は，エスシタロプラムを服用している患者と，英国の維持療法の通常の用量とは異なる用量の試験薬を服用している患者を除外したことが挙げられる． さらに試験に採用された患者のごく一部のみが最終的に参加し，これが試験サンプルにバイアスをもたらした可能性がある．重要な制限は，今回の調査結果は，投薬を中止する準備ができていると感じた患者にのみ関係するということである．うつ病の再発を決定する方法は，一部には過去12週間にわたって患者に症状を遡及的に評価させる必要があるため，試験の目的のために従来のデータから採用された．本試験の集団は，民族の多様性に欠けており，すべての患者が英国の医療制度で治療されていたため，白人以外の患者や他の医療制度に結果を一般化することはできない．
抗うつ薬を何年も常用している患者を募集し，うつ病の病歴とその治療法を思い出してもらった．想起バイアスが本試験の結果の妥当性に影響を与える可能性は低いが，患者が提供した情報の正確さに影響を与える可能性がある．また，当時，抗うつ薬を処方するための当初の臨床的決定に関する詳細な情報や診断情報もなかった．
うつ病の治療を受け，抗うつ薬の投与を中止する意思のあるプライマリ・ケアの患者では，52週間の期間中，うつ病の再発リスクは，維持群の患者よりも中止群の患者の方が高かった．生活の質のスコア，うつ病，不安神経症，禁断症状は，抗うつ薬治療を中止した患者では一般的に悪化した．

【開催日】
2021年10月6日（水）