COVID-19の母体の経過(2020年6月)

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。

-文献名-
Sascha Ellington, et al.
Characteristics of Women of Reproductive Age with Laboratory-Confirmed SARS-CoV-2 Infection by Pregnancy Status — United States, January 22–June 7, 2020
Centers for Disease Control and Prevention MMWR June 26, 2020;Vol.69 :No.25

-要約-
Introduction:
2020年6月16日現在、COVID-19のパンデミックにより、米国では2,104,346人発症し、116,140人が死亡している。妊娠中、女性は免疫学的・生理的な変化を経験する。その変化により、呼吸器感染症による重症化のリスクを高める可能性がある(1,2)。これまでのところ、米国の妊娠中の女性におけるCOVID-19の有病率と重症度を評価するためのデータや、妊婦と非妊婦の間で徴候や症状が異なるかどうかを判断するためのデータは限られている。
Objective:
2020年1月22日から6月7日までに、COVID-19のサーベイランスの一環として、CDCに届け出られた、生殖可能年齢(15~44歳)の女性326,335人を対象とした。全員、COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2の検査結果が陽性であった。妊娠に関するデータを得られた人を対象とした。
Method:
観察研究。検査で陽性または疑いとなったCOVID-19患者は電子的にCDCに届け出られる。2020年1月22日から6月7日までに届け出られたものを解析した。50の州とコロンビア、ニューヨークからの報告が含まれる。データとして、人口統計学的特徴、妊娠状態、基礎疾患、臨床的徴候と症状、および転帰(入院、ICU 入院、機械的人工呼吸器の使用、死亡)を収集した。 データが欠落しているアウトカムは、起こっていないアウトカムであると仮定した。
Results:
 妊娠状況に関するデータは、91,412人(28.0%)で得られた。妊婦は8,207人(9.0%)であった(Table 1)。
 症状は、妊婦の65.2%、非妊婦の90.0%で報告された。症状の報告があったもののうち、妊婦の97.1%、非妊婦の96.9%で症状を認めた。妊婦と非妊婦の間で、咳嗽(51.8%、53.7%)、呼吸苦(30.1%、30.3%)は同頻度であった。妊婦は、頭痛(40.6%、52.2%)、筋肉痛(38.1%、47.2%)発熱(34.3%、42.1%)、悪寒(28.5%、35.6%%)、下痢(14.3%、23.1%)が少なかった。
 慢性の基礎疾患があるのは、妊婦で22.9%、非妊婦で35.0%であった。慢性肺疾患(21.8%、10.3%),糖尿病(15.3%、6.4%), 心血管疾患(14.0%、7.1%)が多かった。
 入院は、妊婦31.5%、非妊婦5.8%だった。ICU入室は1.5%、0.9%、人工呼吸は0.5%、0.3%。死亡は0.2%、0.2%であった。

JC柏﨑1

JC柏﨑2

Discussion:
 15~44歳の方の5%が妊娠していたことになるが、この割合は予想以上に高くなっている。これは、以下のような可能性がある。
病気のリスク増加に関連しているとも考えられるが、妊婦は非妊婦と比較して医療機関に頻繁に受診するため、検査を受ける割合が高かったかもしれない。 ヒスパニック系および黒人の女性は,妊娠中に SARS-CoV-2 感染の影響を不均衡に受ける可能性がある。さらに、妊娠による入院の違いは、妊婦であるがために入院の閾値が低くなっているだけかもしれない。
 最近のスウェーデンでの研究では、COVID-19を持つ妊婦は、5倍の確率でICUに入院し、4倍の確率で人工呼吸管理を行われていた。死亡リスクは妊娠中と非妊娠中で同じであった。
生殖年齢の女性のインフルエンザ感染における妊婦・非妊婦の違いをみた最近のメタアナリシスでは、妊娠は入院のリスクが7倍高いが、ICU入院のリスクは低く、死亡リスクの増加はなかった。
 この報告書の所見には、少なくとも4つの制限がある。第一に、4分の3の患者で妊娠の有無が不明であったこと。妊娠状態、人種/民族、症状に関するデータ、基礎となる条件、およびアウトカムがかなりの割合で欠損していた。このような状況は、いくつかの特性の過大評価または過小評価につながる可能性がある。第二に、情報を確認して報告するためには、追加の時間が必要かもしれない。ICU 入院、機械的人工呼吸などのアウトカムの有病率を過小評価している可能性がある。第三に、妊娠週数は感染した時期や入院に関連しているかどうかがわからない。COVID-19の病気のためではなく、妊娠中の状態のために入院した可能性がある。最後に、ルーチンの症例サーベイランスでは、妊娠や出産のアウトカムは確認できていない。

【開催日】2020年8月12日(水)

日本人2型糖尿病患者に対する経口セマグルチド単剤療法の用量反応性、効果、安全性(PIONNER9)

-文献名-
Yamada Y, Katagiri H, Hamamoto Y, et al. Dose-response, efficacy, and safety of oral semaglutide monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes (PIONEER 9): a 52-week, phase 2/3a, randomised, controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(5):377-391. doi:10.1016/S2213-8587(20)30075-9

-要約-
背景 日本人2型糖尿病特有の表現型を考えると経口セマグルチドなどの新規両方は、この集団での評価を必要とする。PIONEER9は経口セマグルチドの用量反応を評価し、日本人集団における経口セマグルチドの有効性と安全性をプラセボおよび皮下GLP1受容体アゴニストと比較すること目的とした。
方法
 PIONEER9は日本の16施設(診療所と大学病院)で行われた52週のフェーズ2/3aのランダム化試験。
参加者は食事や運動による加療でコントロール不良の2型糖尿病(HbA1c7.0~10.0%)、または経口血糖降下薬単剤(HbA1c6.5~9.5%)で加療中の20歳以上の日本人患者。除外項目は90日以内に週1回GLP-1受容体アゴニスト、週1回DPP4阻害薬、チアゾリジンによる加療を行われた患者、腎障害(eGFR<30)、緊急治療を要する増殖性網膜症や黄斑症の患者。 1日1回の経口セマグルチド(リベルサス:3mg/7mg/14mg)とプラセボ、1日1回皮下注射製剤のリラグルチド(ビクトーザ)0.9mgを1:1:1:1:1にランダムに割付け、二重盲検化された。(Figure1) Primary endpoint  ランダムに割り付けられた全ての患者の試験製品推定値でのベースラインから26週までのHbA1cの変化。 結果 2017年1月10日から7月11日までの間に243人の患者がセマグルチド3mg(n=49),7mg(n=49),14mg(n=49)また、プラセボ(49),リラグルチド0.9mg(n=48)にランダム割り付けされた。患者のベースラインに差はなかった。 26週までのHbA1cのベースラインからの変化(平均8.2%)において経口セマグルチドは用量依存的だった。(セマグルチド3mg ではmean change-1.1%,[SE0.1]、7mg では-1.5%[0.1]、14mgでは-1.7%[0.1]、プレセボでは−0.1%[0.1]、リラグルチド0.9mgでは-1.4%[0.1]) 26週時点でのHbA1cのベースラインからの推定変化はプラセボと比較して経口セマグルチド3mg,7mg,14mg全てで優位に変化していた。セマグルチド14mgではリラグルチド0.9mgに比較して有意に変化していた。(Figure2) プラセボと比較したHbA1cの変化の推定治療差 経口セマグルチド3mgで-1.1%ポイント(95%CI-1.4to0.8;p<0.0001) 経口セマグルチド7mgで-1.5%ポイント(–1·7 to –1·2; p<0·0001) 経口セマグルチド14mgで-1.7%ポイント(–2·0 to –1·4; p<0·0001) リラグルチド0.9mgと比較した推定治療差 経口セマグルチド3mgで0.3%ポイント(95% CI –0·0 to 0·6; p=0·0799) 経口セマグルチド7mgで-0.1%ポイント(–0·4 to 0·2; p=0·3942) 経口セマグルチド14mgで-0.3%ポイント(–0·6 to –0·0; p=0·0272) 体重変化は経口セマグルチド14mgでは26週でベースラインから減少し、52週まで持続的に減少した。26週でプラセボ(P=0.0073)、リラグルチド(セマグルチド7mg P=0.0312/セマグルチド14mg P<0.0001)と比較して経口セマグルチド14mgは有意に体重減少した(Figure3)。 主要な軽度または中等度の消化管イベントが経口セマグルチドで最も頻繁に報告された有害事象だった。便秘が最も一般的で、経口セマグルチドの患者5~6人(10~13%)、プラセボで3人(6%)、リラグルチド9人(19%)だった。 結論 この研究は経口セマグルチドが2型糖尿病の日本人患者におけるプラセボとリラグルチドの両方と比較した経口セマグルチド単剤療法の有効性と安全性を示している。用量反応関係が確立され、経口セマグルチド14mgにより26週目においてHbA1cと体重両方がプラセボおよび日本で承認されたリラグルチドの維持量(0.9mg)よりも有意に減少することがわかった。経口セマグルチド7mgはリラグルチド0.9mgと同等にHb1cを下げることがわかった。 JC白水1

JC白水2

JC白水3

JC白水4

【開催日】2020年8月12日(水)

高齢者の降圧剤の減薬について

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。

-文献名-
James P. Sheppard, et al. Effect of Antihypertensive Medication Reduction vs Usual Care on Short-term Blood Pressure Control in Patients With Hypertension Aged 80 Years and Older. JAMA. 2020;323(20):2039.

-要約-
Introduction
高血圧症は心血管疾患の危険因子の第一位であり、多臓器合併症の高齢者では最も一般的な併存疾患である。降圧剤による治療は脳卒中や心血管疾患を予防し、80歳以上の患者の約半数が降圧剤を処方されている。しかし、過去の観察研究では、複数の降圧剤処方による血圧低下が複数の疾病を有する一部の高齢者において有害である可能性を示唆している。
ガイドラインでは、虚弱高齢患者に降圧剤を処方する際には個別の臨床的判断を行うことが推奨されているが、これらのガイドラインは減薬への手順は曖昧であり、エビデンス自体が不足しているため、この分野での研究の必要性が強調されていた。
この試験では、2種類以上の降圧剤を処方されている複数の疾病を有し、収縮期血圧管理が良好な高血圧症の高齢者を対象に、降圧剤の減量に対する構造化されたアプローチを実施した。この試験は、12週間の追跡調査で臨床的な変化(血圧管理不良、虚弱性、QOL、副作用、重篤な有害事象)なしに、部分的にでも降圧剤の減薬が可能であるかどうかを検証することが目的の研究である。

Method
本研究はイングランド南部と中部のプライマリ・ケア施設で実施されたものである。対象となる参加者は80歳以上で、ベースラインの収縮期血圧が150mmHg未満で、2つ以上の降圧剤を12ヶ月以上処方されている方である。対象者の募集を行ったプライマリ・ケア医には、最新のガイドラインやエビデンスについての学習を事前に実施した。参加者はポリファーマシー、併存疾患、薬のアドヒアランスが悪い、虚弱体質などの特徴が一つ以上あり、投薬の中止で恩恵を受ける可能性が高い患者のみが研究に登録された。過去12ヵ月間に左室機能障害による心不全、心筋梗塞または脳卒中の既往歴のある患者、二次性高血圧、また同意能力のない患者は研究から除外された。
参加者は、降圧剤の減薬(介入群)と通常のケア(対照群)に無作為に割り付けられ、研究者と参加者へ隠蔽化された。非盲検化のデザインをとっており、事前に定められた統計解析は、参加者の割り付けとは無関係に実施された。
介入群の減薬後は、プライマリ・ケア医により4週間後の時点で評価され、収縮期血圧が150mmHg以上、または拡張期血圧が90mmHg以上の状態が1週間以上続いた場合、有害事象が発生した場合、または血圧上昇の兆候が見られた場合には、降圧剤の治療再開を行った。対照群に無作為に割り付けられた参加者は、処方された通りにすべての降圧剤を服用し、薬の変更を強制されることなく、通常の臨床ケアに従い、すべての患者は12週間の時点でフォローアップされた。
Primary outcomeは12週間の追跡調査における収縮期血圧コントロールの群間の相対リスクである。血圧測定は、臨床的に検証された血圧計を用いて測定され、測定値は参加者が少なくとも5分間座って安静にした後、適切なサイズのカフを使用して左腕で測定された。Secondary outcomeには、虚弱性、QOL、副作用、重篤な有害事象、収縮期血圧と拡張期血圧の12週間の変化における群間差であった。虚弱性は、Frailty index、Electronic Frailty Index、およびMorley FRAILスケールを用いて定義した。QOLはEQ-5D-5Lを用いて測定され、副作用は、高血圧症に対するRevised Illness Perception Questionnaireを用いて24の項目から発生がないか確認した。重篤な有害事象には、死亡または生命を脅かすものと定義され、入院を必要としたものまたは既存の入院を長期化させたもの、持続的もしくは重大な障害をもたらしたもの、または前述のいずれかのリスクにさらすか、または発生を防止するための介入を必要なものとした。

Result
Primary outcomeは12週目の追跡時の収縮期血圧が150mmHg未満であったのは、減薬群229例(86.4%)、通常ケア群236例(87.7%)であり、降圧剤の減薬は通常のケアと比べて劣らないことを示していた。
Secondary outcomeは12週目の収縮期血圧は、介入群の方が3.4 mmHg高く、虚弱性、QOL、副作用、重篤な有害事象については統計学的に有意な差は見られなかった(以下表参照)。

Discussion
複数の降圧剤を処方されている高齢者を対象とした本非劣性無作為化臨床試験では、通常の治療と比較して降圧薬の減量は、12週間後の収縮期血圧が150mmHg未満の患者の割合に関して非劣性が示された。しかし本研究にはいくつかの限界が示唆される。
第一に、研究の参加者は減薬の恩恵を受ける可能性があるというプライマリ・ケア医の見解に基づいて選択され登録され、ウェブベースの無作為化アルゴリズムと隠蔽化でバイアスを最小限に抑えるように設計されているが、適切にプライマリ・ケア現場の一般集団を示しているか定かではない。
第二に、非盲検化のデザインであることである。しかし、血圧測定は自動血圧計を用いて行われ、医師の介入は最小限で済むため、主要アウトカムの確認におけるバイアスの可能性は低いと考えられる。
第三に、降圧剤減薬群の参加者は、通常のケアと比較して、フォローアップ期間中に少なくとも1回の追加フォロー(4週間後)があるため、受診頻度の増加につながり、有害事象の発生率増加につながっている可能性がある。
第四に、通常ケア群の参加者のうち13人が追跡期間中に降圧剤の減薬を行ったことが、結果に影響を与えた可能性があること。
第五に、フォローアップ期間が短い(12週間)試験のデザインを決定したのは、より長いフォローアップ期間を持つ大規模研究に着手する前に、血圧と有害事象に対する薬物減量の短期的な効果を実証するためという倫理的な理由からである。このため、この研究では群間の有害事象の信頼性の高い比較を行うには力不足であり、その結果、降圧薬の減量による長期的な有益性と有害性は不明のままである。
第六に、非劣性マージンは、医師と患者の治療合意に意義があることに基づいて決定されたものであり、事前のエビデンスに基づいて決定されたものではないことである。
以上の結果から,長期的な臨床結果を評価するためには、今後さらなる研究が必要であるが,一部の高齢の高血圧患者においては,血圧コントロールに大きな変化を伴わずに降圧薬の減量が可能であることが示された。

JC西園1

JC西園2

【開催日】2020年8月5日(水)

経口抗凝固薬/PPI内服併用と上部消化管出血による入院の関連

-文献名-
Ray, Wayne A., et al. “Association of oral anticoagulants and proton pump inhibitor cotherapy with hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding.” JAMA 320.21 (2018): 2221-2230.

-要約-
背景 抗凝固薬とPPIの併用療法は、(頻度が高く、時に重篤な抗凝固療法単独の合併症である)上部消化管出血のリスクに影響する可能性がある。
目的 上部消化管出血による入院発生率を、抗凝固薬単独群とPPI併用群で比較する、また上部消化管出血リスクに関係する変数を明らかにする
デザイン・セッテング・対象者 過去起点コホート研究。
2011年1月1日から2015年9月30日のMedicare被保険者
要因 Apixabanエリキュース、Dabigatranプラザキサ、Rivaroxabanイグザレルト,Warfarinと
PPI併用のあり・なし
主たるアウトカムと測定方法 上部消化管出血による入院の調整済み10000人年あたり発生率と10000人年あたりの抗凝固薬の調整済みリスク差、発生率比
結果 Table2添付あり
1,643,123人の対象者において1,713,183件の新規経口抗凝固薬のケースがコホートに含まれた(平均年齢76.4歳±2.4、 女性の651,427人年フォロー(全体の56.1%)、心房細動による内服870,330人年(74.9%)、PPIなし群754,389人年で7119人が発生。調整済み上部消化管出血による入院発生率115人/一万人年(95%CI:111-118)。Rivaroxabanでは1278人発症、入院発生率144人/一万人年(95%CI:136-152)で他の3剤よりも統計学的に有意に高い発生率であった。Apixabanが279人発症、入院発生率73人/一万人年(発生率比1.97 95%CI1.73-2.25)、リスク差70.9(95%CI59.1-82.7) 、Dabigatranが629人発症、入院発生率120人/一万人年(発生率比1.19 95%CI1.08-1.32)、リスク差23.4(95%CI10.6-36.2)、Warfarinが4933人発症、入院発生率113人/一万人年(発生率比1.27 95%CI1.19-1.35)、リスク差30.4(95%CI20.3-40.6)であった。またApixabanは、Dabigatran(発生率比0.61 95%CI0.52-0.70)、リスク差-47.5(95%CI-60.6から-34.3)Warfarin(発生率比0.64 95%CI0.57-0.73)、リスク差-40.5(95%CI-50.6から-31.0)と比較し有意に発生率が低かった。
PPI併用群264,447人年:76人/一万人年。PPIなし群と比較して、上部消化管出血による入院リスクは発生率比0.66(95%CI:0.62-0.69)、Apixaban内服群:発生率比0.66(95%CI:0.52-0.85)、リスク差 -24 95%CI-38から-11)、Dabigatran内服群:発生率比0.49(95%CI:0.41-0.59)、リスク差 -61.1 95%CI-74.8から-47.4)、Rivaroxaba内服群:発生率比0.75(95%CI:0.68-0.84)、リスク差 -35.5 95%CI-48.6から-22.4)、Warfarin内服群:発生率比0.65(95%CI:0.62-0.69)、リスク差 -39.3 95%CI-44.5から-34.2)と全てにおいて発生率は低値であった。
結論 新規に経口凝固薬を内服した患者において、上部消化管出血による入院発生率はRivaroxaba内服群で最も高く、Apixaban内服群で最も低かった。それぞれの抗凝固薬において、PPI併用群はPPIなし群と比べて上部消化管出血による入院発生率は低値であった。この知見は、抗凝固薬を選択する際のリスク・ベネフィットの評価に影響を与えうる。

JC佐藤①

【開催日】2020年8月5日(水)

孤立性拡張期高血圧と心血管リスク(2020年1月)

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。

=文献名=
McEvoy JW, Daya N, Rahman F, Hoogeveen RC, Blumenthal RS, Shah AM, Ballantyne CM, Coresh J, Selvin E. Association of Isolated Diastolic Hypertension as Defined by the 2017 ACC/AHA Blood Pressure Guideline With Incident Cardiovascular Outcomes. JAMA. 2020;323(4):329.

=要約=
Introduction
高血圧は、収縮期血圧の上昇、拡張期血圧の上昇、またはその両方に基づいて診断できる。American College of Cardiology(ACC)/ American Heart Association(AHA)によって発行された2017 高血圧ガイドラインは定義を変更した。140/90 mmHg以上のカットオフ(すなわちJNC7のガイドラインによる以前の2003年の閾値)から130/80 mmHg以上の下限閾値への血圧の上昇に変更となった。高血圧の拡張期血圧の閾値を90 mmHgから80 mmHgに下げるという推奨は、試験データではなく専門家の意見に基づいている。この変更は、新しい基準(ACC / AHA 2017)による拡張期血圧が130 mmHg未満で、拡張期血圧が80 mmHg以上である、孤立性拡張期高血圧(IDH)と呼ばれる存在に大きな影響を与える。しかし、JNC7基準によると、収縮期血圧が140 mmHg未満で拡張期血圧が90 mmHg以上である。以前の研究では、IDH(JNC7診断基準に基づく)が若い人でより一般的であり、将来に収縮期高血圧に関連していることが示唆されている。ただし、一般的にベースラインの収縮期血圧と独立してアテローム性動脈硬化症(ASCVD)の結果とは関連しないとされている。
この研究には2つの目的がある。(1)JNC7および2017年までに米国成人集団におけるIDHの有病率を推定すること。(2)両方のIDH定義とASCVD、心不全(HF)、慢性腎臓病(CKD)との関連を評価することである。

Objective
米国における孤立性拡張期高血圧(IDH)の有病率を2017年のACC / AHAおよび2003年の合同全国委員会(JNC7)の定義で比較し、IDHと結果との横断的および長期的な関連を特徴付けること。

Methods
全国健康および栄養検査調査(NHANES 2013-2016)の横断的分析と、地域社会のアテローム性動脈硬化症リスク(ARIC)の縦断的分析(1990-1992を基準に2017年12月31日までのフォローアップ)で行い、縦断的結果は、2つの外部コホートで検証されました。
ARIC研究におけるアテローム性動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)、心不全(HF)、慢性腎疾患(CKD)のリスクを主要アウトカムとして測定した。

Results
研究対象集団には、NHANESの9,590人の成人(平均[SD]基準年齢、49.6 [17.6]歳; 5016人の女性[52.3%])とARIC研究の8,703人の成人(平均[SD]基準年齢、56.0 [5.6]歳)が含まれていた; 4,977人の女性[57.2%])。NHANESにおけるIDHの推定有病率は、2017 ACC / AHAの定義では6.5%、JNC7の定義では1.3%だった(絶対差、5.2%[95%CI、4.7%-5.7%])。IDHがあると新たに分類された患者のうち、推定0.6%(95%CI、0.5%-0.6%)も降圧療法のガイドラインの閾値を満たした。正常血圧のARIC参加者と比較して、2017 ACC / AHA定義によるIDHはASCVDと有意に関連していなかった(n = 1386イベント、追跡期間中央値25.2年、ハザード比[HR] 1.06 [95%CI、0.89-1.26 ])、HF(n = 1396イベント; HR 0.91 [95%CI、0.76-1.09])、CKD(n = 2433イベント; HR 0.98 [95%CI、0.65-1.11])。また、2つの外部コホートにおける心血管死亡率の結果も無効だった。(2017 ACC / AHA定義によるIDHのHRは、1.17 [95%CI、0.87-1.56]、NHANES[n = 1012イベント]では、1.02 [95%CI、0.92-1.14]、CLUEⅡは[n = 1497イベント]だった。

JC堀て202007②

JC堀て202007①

Discussion
今回の論文では、5つの限界が提示されている。第1は、その後の降圧薬の使用や収縮血圧レベルのフォローアップなどによる交絡を排除することができないことである。第2は、参加者の最低年齢が48歳だったため、今回の結果が若い人に一般化できない可能性がある点である。第3は、ガイドラインの高血圧の目標が治療している人と、治療を受けていない人の両方に適用されるため、降圧薬を使用している人が一次分析に含まれていたことである。しかし、層別解析では、降圧薬を服用していない参加者の間で結果は同等だった。第4としては、ARIC研究の結果自体は、白人、黒人として識別されない人には適用されないが、今回の調査結果は、全国的に人種を代表するように設計されている。第5は、この分析結果は、IDHと有害イベント間のより緩やかな関連付けを検出するために活用されていない可能性がある。ただし、心血管死亡率の関連性は、2つの外部検証コホートの約5万人の参加者で類似していた。

Conclusion
この米国の成人の分析では、IDHの推定有病率は、JNC7ガイドラインと比較して、2017 ACC / AHA 高血圧ガイドラインによって定義された場合でより一般的だった。ただし、IDHは心血管疾患のリスク増加と有意に関連していなかった。

【開催日】2020年7月22日(水)

プライマリ・ケア外来における診断推論〜患者中心のアプローチ〜

=文献名=
Donner-Banzhoff N. Solving the Diagnostic Challenge: A Patient-Centered Approach.
Ann Fam Med. 2018 Jul;16(4):353-358. doi: 10.1370/afm.2264.PMID: 29987086

=要約=
Abstract
臨床上の問題について合意された妥当な説明を得ることは、臨床医だけでなく患者にとっても重要である。臨床医がどのようにして診断にたどり着くかについての現在の理論(閾値アプローチや仮説演繹的モデルなど)は、総合診療における診断プロセスを正確に記述していない。総合診療における確率空間は非常に大きく、各疾患が存在する事前確率は非常に小さいため、診断プロセスを臨床医の可能性リスト上の特定の診断に限定することは現実的ではない。ここでは、患者と臨床医が特定の方法で協力する方法についての新たなエビデンスが議論されている。診断課題をナビゲートすることと、患者中心の医療面接を利用することは、別々の作業ではなく、むしろ相乗効果がある。

Introduction
フランス映画『Irreplaceable』で、田舎の高齢医師が健康上の理由で診療を断念せざるを得なくなり、彼は患者に若い同僚の医師を後任として紹介した。ある中年の患者が最近発症した頭痛の治療を受けようとしている。若い医師はすぐに直接質問をして、場所、重症度、関連する特徴を明らかにしようとしたが、この非常に尖った質問からは明確なイメージが浮かび上がらない。高齢医師は、診察の最初に患者が何か言いたがっていることに気付いていたが、若い医師に遮られてしまった。高齢医師が促すと、患者は糖尿病のために新しい薬を飲み始めてから頭痛が始まったと説明する。
医師がどのようにして診断にたどり着くかは、多くの議論の対象となっているが、実証的研究はあまり行われていない。特にプライマリ・ケアのようなジェネラリストの設定では、認知的課題は膨大である。しかし、これまでの理論では、臨床医がどのように対処するかを十分に説明できていない。ここでは、プライマリ・ケアの意思決定に関する最近のエビデンスに基づいた新しいアプローチを提案する。
まず、診断プロセスに関するこれまでの理論を見直し、プライマリ・ケアの環境特性との適合性を論じる。最近出てきた証拠に基づいて、ジェネラリストの診断プロセスの異なる概念化を提示する。

臨床決断に対する閾値アプローチ(threshold approach)
1980年、PaukerとKassirerは診断の閾値モデルを提案した。このモデルでは、医師が特定の疾患を検討しているとき、取られる行動は2つの閾値、つまり治療閾値と診断閾値に依存すると仮定する(図1)。疾患の確率が治療閾値を超えると、医師は診断プロセスを終了し行動を起こす。この行動は治療であるかもしれないが、状況に応じて、紹介などの他の手段も考えられる。
一方で、もし疾患の確率が診断閾値を下回った場合、医師は病気が存在しないと考え、その診断を確定するか否かを判断するためのデータ収集を終了する。疾患の確率が診断閾値と治療閾値の間にある限り、治療閾値を上回る(疾患が存在すると仮定する)か,診断閾値を下回る(疾患が存在しないと仮定する)ことにより症例が解決するまで、さらなる診断検査が正当化される。
診断閾値と治療閾値が設定される確率値に影響を与える要因には、疾患の重症度、検査や治療の利点と弊害がある。閾値を計算するための他の形式的なモデルも提案されている。後者は、閾値モデルが臨床医が自分自身の価値観や患者の価値観に合わせて診断を行うのに役立つ場合に適用される。
閾値モデルには直感的な魅力があるが、プライマリ・ケアにおける最近の研究では、特定の仮説の明示的な検証(演繹的検証)は診断エピソードの40%未満でしか行われていないことが示されている。特定の疾患仮説に向けられていない戦略の方が一般的であり、仮説検証よりも診断上の手がかりをより多く得ることができる。すべての診療において、疾患の確率が2つの閾値のうち1つの閾値を超えて意思決定に至るとは限らない。急性・重篤な疾患が除外された後、臨床医は待機的戦略(watchful waiting)を用いる。最後に、閾値モデルは医師に焦点を当てたもので、この見解では患者は完全に受動的な立場である。この見解は、患者が臨床決断(診断)に積極的に参加していることを示す実証的研究と矛盾している。

JC今江202007①

臨床問題空間(Clinical problem space)の環境特性
閾値アプローチでは、臨床的確率空間は明確に境界があり、ほとんどが特定可能な疾患で埋め尽くされていると仮定する。しかし、この仮定はプライマリ・ケアにおいては当てはまらない。例えば、胸痛を呈する患者でも、急性冠症候群を有する患者は1.5%から3.5%に過ぎない。肺塞栓症、解離性大動脈瘤、その他多くの生命を脅かす疾患は、プライマリ・ケアでは定量化することすらできないほど稀である。言い換えれば、閾値モデルを真面目に考えれば、ほとんどの重篤な疾患は診察の最初に除外すべきだと考えるだろう。
エビデンスに基づく医学の共通の考え方は、病気を除外するためには、感度の高い検査が好ましいということである(略語で「snout」)。しかし、低有病率の環境では、検査後に疾患が存在する可能性、つまり疾患の陰性予測値は常に小さい。感度の高い検査でさえ、この低い確率を有効に修正することはできない。例えば、プライマリケアで胸痛を呈する患者では、急性冠症候群の有病率は約2.5%である。患者がかなり若く(女性であれば65歳以下、男性であれば55歳以下)、胸の圧迫感や絞扼感を感じない場合、その確率は0.26%に低下する。しかし、冠動脈疾患が判明していたり、緊急の往診依頼があったりするような陽性所見がある場合には、診断閾値を超えて臨床的に有意な42%まで上昇する。言い換えれば、有病率が低い場合には、感度の高い検査は多くの場合役に立たないということである。
この状況は、診断プロセスの開始時に疾患の確率が診断閾値以上で治療閾値以下であるという閾値モデルの暗黙の仮定と矛盾している。そもそもプライマリ・ケア医はどのようにして最初から診断閾値以上の疾患の確率に到達するのだろうか?
医師は多くの潜在的に重篤な状態を除外しなければならないため、その課題はさらに大きくなる。さらに、プライマリ・ケアではほとんどの症状が曖昧であり、たとえ関連が薄くても、いくつかの異なる説明が可能である。最後に、多くの臨床的に重要な健康問題は、従来の疾患分類では捉えられない。

空間の探索
特に患者との出会いの初期段階において医師が実際に行っていることについては、このように新たな記述が必要となる。医師がまずこの拡大した問題空間を探索し、ここで患者が主導的役割を担っているというモデルを提案する。

帰納的渉猟(inductive foraging)と誘発されるルーチン(triggered routines)
282件のプライマリケア診察と163件の診断エピソードを分析した結果、特定の仮説を立てる前に、帰納的渉猟(inductive foraging)と呼ばれるプロセスがあることが明らかになった。このプロセスは、患者が自分の症状を説明するように患者に最初に促すものである。通常、それは患者が現在の訴えとして記録されていることを述べることをはるかに超えたものである。患者は自発的に更なる症状や機能的な関連性、そして多くの場合、自分自身の説明や懸念事項についても言及する。もし患者が干渉することなくそうすることが許されるならば、患者は臨床医を症状や問題点に誘導し、問題空間の探索を提供することになる。
いくつかの例を挙げると、疲労感があり気分が落ち込んでいる63歳の男性が、最近シャツのボタンを留めるのに苦労していることを話してくれ、初期のパーキンソン病のヒントを与えてくれる。67歳の定年退職した配管工の男性が、最近頻繁に咳をしていると報告する。喀痰検査をオーダーするかどうかを考えていると、彼が定期的に地元の吹奏楽団でチューバを演奏していることに言及しているのを聞き逃すところだったことに気付き、医師は彼の肺機能が問題ないと安心する。
ほぼ無限の確率空間を背景にして、医師が直接質問をして、ほとんどがクローズドエンドな質問をすることは、ジェネラリストの設定では現実的ではない。一旦患者の話が遮られると、患者は通常受動的なモードに切り替わり、医師が思いつく問題に関連した質問にのみ答えるようになる。このような早期閉鎖の後では、重要で予想外のポイントが見落とされることは明らかである。この結果は、薬物誘発性頭痛についての紹介例を見れば明らかである。あの若い医師が薬物の有害事象という仮説に自力でたどり着く可能性は低く、たどり着くとしたら長い質問とあれこれ悩んだ後にのみ到着したであろう。患者に病像を話すのに十分な時間を最初に確保し、積極的傾聴により患者の話を促すことは、患者にとって親身というだけでなく、診断を豊かにし診察の効果性を高めることにもつながる。
患者の助けを得て問題空間が定義された後に、医師はその限られた領域を直接的な質問によって探索する。しかし、この探索は特定の仮説に従うものではなく、このプロセスを誘発されるルーチン(triggered routines)と呼ぶ(図2)。例えば、嘔吐を訴える患者は腹痛と排便について尋ねる。冒頭の若い医師が患者に頭痛の性状について質問するのは別の一例である。帰納的渉猟と誘発されるルーチンは、明確な仮説を必要としない。仮説をあまりに早期に検証するのは、重要な情報が失われる可能性があるため、ともすれば有害である。以前の調査で示されているように、これらの探索的戦略は十分な情報が得られるため、特定の診断仮説が必要な診療は全体の半分未満だった。この残りの少数派についてのみ、プライマリ・ケア医は、Elsteinらによる独創的に富む研究に端を発する仮説演繹モデルが提唱するような特定の診断仮説によって導かれる追加データを収集する必要がある。

JC今江202007②

診断の仮説演繹モデル
仮説演繹モデルは、医学における診断推論理論として今でも支配的な理論である。このモデルによると、患者との出会った初期の段階で、
医師は可能性のある説明(仮説)がいくつか浮かぶ。これらの仮説に従い、確定または除外を目的としたさらなるデータ収集が行われる。このモデルは、導入された当時は画期的だったが、標準化された模擬患者を評価する一方で、病院勤務医が自らの推論を省察する様子(思考発話)を観察することに基づいていた。しかし、このセッティングでは、実際のプライマリ・ケア患者よりも特定の仮説を想起する可能性が高くなる。というのもプライマリ・ケアでは患者の症状を生物医学的枠組みの範疇で十分に説明できないことが多いのである。

確証バイアスか、合理的反証戦略か
臨床推論の誤りに関する文献では、診断エラーの原因として確証バイアスが頻繁に言及されている。このバイアスの影響を受けると、医師は自分が抱いている仮説を確かなものとする情報のみを探し集め、矛盾する結果を無視してしまうことになる。ただし、広い問題空間を探索する必要がある場合は、疾患の存在を示す証拠に注目するという本来なら批判される行為こそが理にかなった戦略になる。

上記で示唆したように、プライマリ・ケア診断は、深刻な状態を除外できるという前提から始まる。診療の間に、この仮定をもとに、特定の疾患が存在する場合、さらなる検査につながることを示唆する所見を探索することにより、極めて重要な検査が行われ、もし所見があればさらに追及する。言い換えれば、医師は反証戦略を用いて、上記の通り問題空間を探索する。この早期段階では、陰性所見の確認に労力を使うことはない。なぜなら、陰性所見がもたらす情報はあまりないからである。したがって、疾患の有病率が低い限り、医師は示唆的な陽性所見を探求するのは至極当然のことである。特定の診断の可能性がその方向を指し示す所見によってその疾患の可能性が高くなってからでなければ陰性所見は意味をなさない。

このプロセスでは、医師は特定の疾患と病理学的所見(症状、徴候、検査異常など)が50%よりもはるかに少ない頻度で発生するという事実を利用する。疾患が存在しないという当初の仮説に反して、医師は特定の疾患を示唆する所見を求めて問題空間を探索する。この段階では特異性の高い診断基準が特に役立つのは明らかである。もしそのような診断基準が満たされている場合、高い確率で疾患が存在することになる。このような基準が存在するからといって、ほかの特定の病気にも特異的であることを必ずしも意味しない。プライマリ・ケア医は、多数の病気を管理しやすいように疾患をグループ化する(例:「厄介な難解なウイルス」というように)。所見があることで探索を深める価値のある領域がわかるなら、その所見は有用である。呼吸器感染症の患者が呼吸困難の症状に言及していると、良性で自然治癒する疾患だろうという第一印象を翻して、新しい探索が行われるだろう。こうして狭まった問題空間には、肺炎、閉塞性肺疾患、またはうっ血性心不全が含まれる場合がある。「レッドフラッグ」の概念は、特定の仮説を必ずしも念頭に置かずに問題空間を探索するという考え方に近い。何かが合わない、何かがおかしいという奇妙な印象も同様に役立つ。

患者の関与を必要とする適応戦略
特定の兆候が仮に複数なかったとしても、関連疾患が十分除外できるわけではなく、そのためには問題空間の帰納的かつ協調的に徹底して探索することによってのみ除外できる(図2)。そのためには、堂々といつもと違うことや、心配していることをすべて話すだけの、またはその両方のすべてのことに言及するのに十分な時間と動機が患者にあることが不可欠ある。威圧的な態度で業務をしていたり、帰納的渉猟で患者の治療を早期で遮断したりする医師は望みが薄い。薬物誘発性頭痛の導入例が示すように、そのような医師は症状を説明できるあらゆる仮説の想起と関連情報の収集をすべて自分で行わなくてはならないため、重要な所見や仮説がどうしても見逃されてしまう。したがって、診断プロセスの精度は、臨床医と患者の関係の質に大きく依存する。ここで述べた最初の病歴聴取と診察のアプローチは、画像検査や侵襲的検査などにおけるshared decision makingにも活用できる可能性がある。

人間は、自分の認知戦略をおかれている環境と手を付けている業務に適応させる。Elsteinらの独創的な研究に参加していた医師は、演者が演じた症例や紙に記載された事例が明確な正解があるものと考えていたに違いない。実際にはそうではなく、医師は潜在的に無限の問題空間の別の課題に直面し、患者の所見も多様かつ曖昧で、医学的に説明がつかないことが多い。問題空間が十分狭くなったものの関連情報がまだ見つかっていない段階になって初めて、医師は戦略を仮説演繹法に切り替える。

上記の現象学は、医学的診断に関連するほかのプロセス(直観、経験則、パターン認識)を除外するものではない。医師が適切な症状および徴候をすべて把握しているときに有効に働く。帰納的渉猟は、不適当な結論に勇んでたどり着いてしまうことを防ぐことができる。

患者と医師が協働して問題空間を探索することが、プライマリ・ケアの診断プロセスの現象学を描写するのに最も適当である(図3は、関連する戦術と潜在的なピットフォールを示している)。この協働的探索のモデルは、以前に定式化された理論、特に閾値モデルと仮説演繹モデルに対しての批判に応えるものである。関連データの大半はプライマリ・ケアから得られたものだが、このモデルは複数の疾患が関心の対象となっている臨床セッティングであれば、いかなる場合でも適用できると考えている。

JC今江202007③

Conclusion
患者中心性(patient-centeredness)は、McWhinneyやStewartらによって、優れた家庭医療の本質的な特徴であると説得力を持って主張されてきた。しかしながら、患者中心性は一般的に適応されているとは言い難く、傾聴の失敗は臨床医に対する最も多い批判の一つである。効果的な関係を築くことと診断を行うことは別のスキルと思われがちであるが、これらは相乗効果があることを強調したい。診断の効率化は、患者の貢献なしには非常に難しい。

プライマリ・ケアにおける診断プロセスに関するキーメッセージ
・ジェネラリストの診療では、起こりうる問題(診断)の問題空間はほぼ無限大である。
・最近の研究では、すでに確立された他の方法論では、臨床医が診断に到達するために何をするかを十分に把握できていないことが示唆されている。
・inductive foragingとtriggered routinesによる問題空間の探索は、ジェネラリストの診療に適応できる診断戦略として浮上してきている。
・患者はこの共同作業の中で主導的な役割を担っている。

【開催日】2020年7月22日(水)

目標設定という「未知の領域」:プライマリ・ケア診療における多疾患併存患者との新たな相互交流活動を調整する

-文献名-
J Murdoch et al. The “unknown territory” of goal-setting: Negotiating a novel interactional activity within primary care doctor-patient consultations for patients with multiple chronic conditions. Social Science & Medicine. 2020

-要約-
背景:
目標設定は、複数の慢性疾患を持つ患者を支援するにあたって広く推奨されている。その実践のためには、診療においてこれまでとは異なる’proactive approach’を用いる必要がある。その中では医師と患者が共同作業を行い、患者の中での優先順位・価値・望むアウトカムを目標設定の材料として確認しなければならない。そうなった時に、医師と患者は共に、例えば様々な情報からの目標抽出(elicitation)、目標設定、行動計画、などのような古典的な診療におけるやり取りとは大きく離れた活動を行う必要が出てくる。
つまり、目標設定(という出来事)は、診療の中に、不平等が引き起こされうる、不確実な相互交流の場を作り出すとみなすことができる。例えば、どんな種類の会話が起こっているのか、医師と患者の役割、患者の目標設定に際しての優先事項が実際にどう目標に組み込まれうるのかについての目線や期待についての不平等が起こりうる。そのような場を分析することによって、目標設定という原則論が診療の中でどのように実現されているのかを明らかにできる可能性がある。
方法:
 Goffmanが提唱した”フレーム”(注1)という概念に着目して、医師と患者が元々もっている目標設定に対する意味付けが、診療中のやり取りをどのように引き起こすのかを調査した。別のクラスターランダム化比較試験 (https://bmjopen.bmj.com/content/9/6/e025332:複数疾患合併患者における目標設定を重視した診療の実行可能性を検討した研究)に参加した診療所のうち、3つの診療所において、介入群となった22の複数の慢性疾患を抱える患者とGPの診療をビデオにて撮影し、Interactional sociolinguistics(相互作用社会言語学?)を踏まえた会話分析を用いて分析した。
(元の研究は、UKにおける6つのGP診療所で、対象患者はその診療所に通院している患者のうち入院リスクが上位2%に入る者で、かつ認知症や急性の精神病などの理由で目標設定の会話が困難だとGPが判断した場合は除外された。また、介入にあたって、GPは目標設定について3時間の患者中心アプローチの面接技法について訓練を受け、SMARTゴールなどの考え方を教育されていた。更には患者側もA4 3ページの目標設定シートを渡され、診療前に自分なりに目標を3つ考えて来るよう説明を受けた上で診察を開始している。参加した患者は平均して5つの慢性の健康問題を持っており、診療は概ね20分程度だった。)
分析は、録画した映像をJeffersonの会話分析の体型に基づいて非言語も含めて逐語録を作成し、診療中の言語・非言語的な行動から、GPおよび患者が診療中の活動に対して持っているFrameの顕れ(Evidence)を探索し、それがその後の目標設定にどのようにつながっていくのかに焦点を当てて行った。(注2) まずは診療全体の大まかな構造を記述し、そこから逸脱した事例を分析することでコミュニケーションの複雑さを探索した。
結果
以下の3つの大きなパターンが見出された。
1.GPによる患者による診療へのフレームの確認および診療が目標設定をする場であるというフレームに近づけようとする試み
1.1患者が既に明確な目標を持って診察に入った場合:タスクが順序よく行われていく、というストレートなものだった。
1.2患者が事前に明確な目標を準備していなかった場合:患者が目標を設定していないあるいは診療がそういう場であるという理解を持っていない場合に、GPはそもそもの診療を行う理由や個別性の高いケア、なぜ目標設定をするのか、そしてそのためにはどのようなコミュニケーションが必要なのか、ということそのものを診療が始まる前に様々な方法で働きかけていた。

2.目標というものに対する患者のフレームに対するGPの積極的なすり合わせ(aligning)
2.1患者が設定した目標にGPが合わせる:診療の中でGPがwhat matters to youと尋ねること自体が、どの問題や目標が診療の中で扱われるのが正当なのか、に干渉する強力な影響を持っていた。しかし、その後のGPの反応は、患者がどんな問題や目標を持ち出すかや、その後に続く相互作用に依存していた。
2.2患者が設定した目標にGPが、医学の権威を用いてnegotiateする
 例えば、患者が設定した目標について、GPは単純に従うというやり方を取らない例もあった。その際に、診療の場にいない第三者の医学の権威やGP自身の臨床判断に見合ったものなのかを確認するようなやり取りを控えめに挟み込むことによって、(患者が持っている目標を提示してGPがそれに合わせるというlinearなプロセスから、より双方向的に調整が必要な場であるというフレームへ)診療という場に対するフレームの調整が行われていた。その挟み込みのやり方は、「患者に伺いを立てる(do you mindのように)」形態を取っていた。この背景には、潜在的に患者が持ち込んだアジェンダを却下しうる行いを始める時には、患者の許可を取らなければならないというフレームがあると見て取れた。この例では、医師が、診療における患者主導・患者中心、というフレームに合わせるのは、患者が設定した目標が医学的に許容範囲の中にあると判断してからであった。

3.GPによる患者の優先事項を測定可能な目標に落とし込もうとする試みに対する患者の受動的・積極的抵抗
 GPが患者の優先事項とのすり合わせに難渋し、患者が医師による目標設定のフレームに抵抗する事例も見られた。
3.1GPによる患者の目標のFramingに対する受動的抵抗:患者による抵抗は、”mm”や”yeah”を弱い調子で話すという「受動的抵抗」の形で表されていた。
3.2GPによる目標設定に対する患者の能動的抵抗から受動的抵抗への移行:時に患者は明確な提案や代替案を示すという「能動的な抵抗」を表現していた。GPはそうした状況では、かたや患者主導・患者中心であるべきという目標設定の原則、もう一方は臨床のエビデンスが決断に反映させられるべきという原則の間でジレンマに陥っていた。そうしたジレンマを表現しつつ、患者を(やや臨床側に)引き寄せようとするが、そこには受動的抵抗が続くという構図が見られた。

Discussion:今回の研究の限界、残された課題などを記載する。
・目標設定というタスクが診察の会話に織り込まれることで、既存のGPの診療中に行われる活動に対する慣習が保留され、どのような規則に則って振る舞えばよいのかがわからない”未知の領域”がたちあらわれていた。
・その結果、医師・患者間での目標設定に関するやり取りは、今何が行われているか?についての理解のすれ違いにさらされやすくなっていた。例えば、目標設定とは何について行うのか、どのような目標が正当なものなのか、目標は測定されるべきか、どうやって測定するべきか、そして診療中においてどんな医師・患者の言動がより正当なのか、といったことに対するスタンスの違いが見えやすくなっていた。
こうした難しさは、既存の研究で指摘されている他の診療領域における困難さ(患者が設定した目標よりも臨床上推奨される目標を優先してしまう、つまり、患者中心の原則を残ってしまう)と合致していた。
本研究は、生物医学的な効果的な慢性疾患の管理と予防、慣習的な医師患者関係、そして患者主導であるべきという目標設定という考え方の三つの間の緊張関係を具体的に示した典型例だと言える。この緊張関係の結果として、GPと患者には、相手の診療のフレームとの間での調整だけでなく、それより広いヘルスケアにおける言説との間での調整が求められていた。

このデータからは、目標設定の原則である、患者主導、患者中心、GPが協働スタンスを取る、という特徴を診療現場に落とし込むのは時に難しいことを示している。例えば、患者が診察が目標設定の場だという目線を持っていない場合は、GPがそういう目線に患者が合わせるように積極的に促したり、患者にとって切実かつGPが支援できそうな目標をGPが診療中に探し回るという試みを誘発する。
 患者が診療は目標設定の場だという目線を持っている場合であっても、GPの持つ目標とすり合わせできない、あるいは、臨床的に他の疾患の経過に悪影響を与える場合、GPは目標を患者主導・患者中心にするという原則を守るか、代替の目標を提示するかの間の岐路に立たされ、通常は後者を選択していた。また、患者が目標というよりは優先事項(元気でいる、などのように)しか準備していない場合は、GPはこの「診察の場は目標設定のためにある」というフレームで続けるのか、目標設定のフレームをやめて患者の相談に乗るだけにするのかを決める必要が出ていた。

目標設定という活動を診療の中に取り入れた場合、「患者の目標を達成する方略は、生物医学における個々の疾患への治療の視点の中で許容できるものでなければならない」という暗黙のルールが課されていた。この暗黙のルールを明示した上での調整や合意点の探索がなければ、目標設定という活動は難航し、患者の抵抗を生むといえる。
こうした抵抗は、古典的な医師患者関係における分断を反映している。(患者の目標とエビデンス/許容される医療実践/医師自身の経験の間に本質的にある緊張、さらにはより広いレベルで存在する「人口レベルのエビデンスを個別の患者に適用してよいのか」という倫理的な論争が医師患者の交流に持ち込まれている)
この分断の裏には、目標設定や患者中心性という理念の背景にある二元論が影響していると言えよう。つまり、患者に目標を選んでもらうためには、患者の価値観を確認するという行いが、ケアを実施するよりも「手前に」かつ「独立して」行われなければならない、という前提である。その結果、ケアを提供するとは全く異なる活動である、「目標設定」というものが診療から切り離されて、先行するものとして形作られ、人工的な順序関係を作ってしまうため、確認した価値を慢性疾患における治療を決める議論の中に埋め込むという難しいタスクに医師も患者も巻き込まれることになる。

強みと結論
・この研究によって、目標設定という原則を診療の中に埋め込もうとした時に、どのような難しさが生じるのかを示すことができた。
・今回の研究はRCTという人工的なセッティングの中ではあるが、中で起きたことは、医学の世界と生活世界が、目標設定という新たな活動の中でどのように関わり合うのかを示していると考える。
・目標設定において最終的に至った目標は、権力がどこにあるか、患者の優先事項はどのように理解されたか?についての調整を通り抜けた産物であるとみなすことができる。患者の優先順位がどう扱われるかは重要な鍵だが、そもそも患者は目標設定という活動に対してどんな理解を持っているのかを分析する必要がある。この研究では目標設定慣れしていない患者は、目標設定を診療の中で行おうとしても生活にとって意味のある目標は設定されにくいことを示していた。
 より根本的な懸念は、目標設定と患者中心性という理念の根幹にあるジレンマである。GPはどんな時に、患者の目標や優先事項を追求するというやり方をやめるのか、そして、ただ患者の懸念について、介入を行わず聞き続ける医師の価値は何か、そして、こういった視点はどうすれば、GPの技術と知識を慢性複数疾患の治療に展開する効率的なやり方を目指すというあり方と両立可能なのだろうか?

【開催日】2020年7月1日(水)

発症後48時間以上経過していてもオセルタミビルによる治療は、季節性インフルエンザの症状持続時間を減少させる

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。

-文献名-
Christopher C Butler, et al. Oseltamivir plus usual care versus usual care for influenza-like illness in primary care: an open-label, pragmatic, randomised controlled trial. Lancet. 2020; vol.395 Jan 4: 42-52.

-要約‐
Introduction:
・ヨーロッパの多くの国ではプライマリケア領域でインフルエンザ様疾患に対して抗ウイルス薬が処方されることは多くない。
その理由として、臨床的な効果の薄さ、費用対効果、嘔気・嘔吐といった副作用、どんな患者に対して有効かについて前向きで業界資金の入らないpragmaticな研究で明らかにされていない、といったことが挙げられる。
・インフルエンザの検査で陽性となったら治療を開始するのか、症状のみで治療を開始するのかもはっきりしていない。
・CDCは、インフルエンザと診断されたあるいは疑われる入院患者で、重症もしくは合併症のリスクが高い人にできるだけ早くオセルタミビルを開始することを推奨している。インフルエンザが疑われる症状を有する外来患者に対しても発症後48時間以内であれば、治療を考慮する、とされている。ヨーロッパの推奨もほぼ同様となっている。
・これまで行われたmeta-analysesでは、オセルタミビルは、成人の症状寛解までの平均時間がプラセボと比較して17.8時間(95%CI 27.1-9.3)短く、最初の症状寛解までの時間は16.8時間(95%CI 21.8-8.4)短かった。ただし、meta-analysesに含まれた研究の中には、underrecruiting(採用不足?)、結果の選択的報告、小児や高齢者の不足、1シーズンのみの評価、などの限界が指摘されている。
・また、費用対効果に影響する日常生活への復帰やQOL、医療需要が、抗ウイルス薬によって改善するかはわかっていない。
・そこで、インフルエンザ様疾患の患者に対して通常のケアにオセルタミビルを追加することによって、改善までの時間を減らす効果があるかどうか、キーとなるサブグループも含めて評価することとした。

Method:
Study design: ALIC4E, an investigator-initiated, open-label, pragmatic, response-adaptive, platform, randomised controlled trial https://bmjopen.bmj.com/content/8/7/e021032
Participants: influenza-like illness=突然の発熱+少なくとも1つの呼吸器症状(咳、咽頭痛、鼻汁)+少なくとも1つの全身症状(頭痛、筋肉痛、発汗、悪寒、倦怠感)、インフルエンザの流行期間中に見られ、症状持続時間が72時間以内
除外基準:慢性腎不全、免疫不全(経口ステロイドの長期使用、化学療法、免疫疾患)、医師の判断で抗ウイルス薬をすぐに開始したほうが良いあるいは入院が必要と判断された人、オセルタミビル・アレルギー、2週間以内に選択的外科手術など全身麻酔を必要とする人、余命6ヶ月以内の人、重篤な肝障害、発症後72時間以内にランダム化割付ができない人、7日以内にワクチン摂取が必要な人、(一部の地域では)妊婦、授乳婦
Primary Outcome: 回復までの時間=日常生活への復帰、発熱、頭痛、筋肉痛がminor or no problemと評価される
 ※しゃべれない小児の場合は、頭痛や筋肉痛の代わりに依存的(clinginess)であるかどうかで評価される
Secondary Outcome: 費用対効果=入院の発生、インフルエンザ様疾患に関連する合併症、医療機関への再診、インフルエンザ様疾患の寛解までの時間、新たなあるいは増悪する症状の出現、症状の重症度が最初に軽減するまでの時間、抗菌薬を含む薬剤の使用、家庭内での感染伝播、インフルエンザ様疾患の症状の自己管理

Results:
・インフルエンザの流行期 3シーズン(2016年1月15日から2018年4月12日まで)
・ヨーロッパ15ヵ国、209のprimary care practiceが参加
Figure 1: Study profile
JCみき1

・シーズン間、グループ間で背景に差はない[Table 1]
【Primary outcome】
・Usual care groupの回復までの時間は6.73日間(95% Bayesian credible interval[BCrI] 6.50-6.96)[Figure 2]
・Usual care plus oseltamivir groupの回復までの時間は5.71日間
・Oseltamivirによる短縮効果は1.02日間(BCrI 0.74-1.31)[Figure 3]
・12歳以下、併存症なし、軽症、発症後48時間以内のサブグループでは、0.70日間(BCrI 0.30-1.20)短縮
・65歳以上、併存症あり、中等症から重症、発症後48時間以上のサブグループでは、2.3-3.2日間短縮(通常は11−13日間)
→高齢、併存症あり、重症度が高い、48時間以上の場合、オセルタミビルによる効果が高い。
Figure 2: Estimated mean days to recovery for all subgroups in the usual care intention-to-treat population

JCみき2

Figure 3: Estimated mean days of oseltamivir benefit for all subgroups in the intention-to-treat population
JCみき3

Figure 4: Modelled oseltamivir benefit by influenza status in the intention-to-treat population
JCみき4

【Secondary outcome】[table 2]
・医療機関への再診、入院、肺炎の合併、アセトアミノフェンもしくはイブプロフェンを含む市販薬の使用は両群で有意差なし。
・Usual care plus oseltamivir groupでは、抗菌薬の使用と家庭内での感染伝播が少ない傾向にあり、嘔気・嘔吐の新たな発生はusual care groupと比較して多く、より長時間持続していた。

Discussion:
・インフルエンザ陽性の人と、陰性の人との間で効果に差がなかった。もっというと、インフルエンザ陽性の人と、他のウイルスに陽性だった人、インフルエンザAの人とBの人でも有意差はなかった。これまでのインフルエンザ様疾患に対するオセルタミビルとプラセボを比較した研究では、インフルエンザと確定した人とそうでない人を比較した場合、臨床的に有意ではないがオセルタミビルを使用した方が症状持続時間は5時間短かったとされている。今回の研究では症状日誌を1日1回のみ記録してもらっていたため、小さな差を検出できなかった可能性がある。またオセルタミビルの作用機序としてより広範なウイルスへの効果があるかもしれない。あるいは検査の感度や手技の問題かもしれない。
・プラセボと比較しないデザインにしたため、オセルタミビルがどの程度結果に寄与したのか、他の影響があったのかはわからない。

【開催日】2020年7月1日(水)

変形性膝関節症に対する高浸透圧ブドウ糖関節内注射の効果

-文献名-
Shan RW et al. Efficacy of Intra-Articular Hypertonic Dextrose (Prolotherapy) for Knee Osteoarthritis: A Randomized Controlled Trial. Ann Fam Med 2020; 18:235-242.

-要約-
【Introduction】
高浸透圧ブドウ糖によるprolotherapy(DPT)は炎症により誘発される組織浸潤を通じて治癒と疼痛の緩和を得るための伝統的な治療法.標準的な方法は関節内外に注射を実施するものであり,過去のRCTやシステマティックレビューにおいて有効性が示されているが,関節内外どちらのアプローチが有効なのかは分かっていない.手技は患者にとっては侵襲的であり,関節外への注射は専用のトレーニングを要するものであり普及していない.手技が簡便で臨床的に広く安全に実施されている関節内注射のみの有効性はこれまで質の高い研究がなかった.
【Purpose】
変形性膝関節症に対する高浸透圧ブドウ糖関節内注射(DPT)が生理食塩水(NS)と比較して有効か調べる.
【Method】
(セッティング)
香港の大学付属のプライマリ・ケアクリニック 1施設
(患者)
45−75歳の変形性膝関節症患者
(デザイン)
ランダム化比較試験
(その他の内的妥当性について)
ランダム化割り付けは隠蔽化されており,研究者,患者,治療者,解析者ともに盲検化されている.ITT解析が実施されている.サンプルサイズの計算法についても記載あり妥当と思われる.
(介入方法)
DPT群は2.5MLの50%グルコースと2.5MLの精製水を混合し25%のグルコース液5MLを作成し,NS群は生理食塩水.25Gの針で膝関節内にエコー下に注入.各群ともに0週,4週,8週,16週で注射を実施した.
(アウトカム)
一次: the Western Ontario McMaster University Osteoarthritis Index (WOMAC 0−100点) pain score
二次: WOMAC composite, WOMAC stiffness, WOMAC function, いくつかの客観的に測定できる身体機能,痛みのVAS, EuroQol−5D score.
全てのアウトカムはベースラインと16週後,26週後,52週後に評価された.
【Results】
両群のBaseline characteristicsに違いはなかった.
52週後時点での差分の差分(difference in difference)は
WOMAC pain scoreは −10.34(95%CI −19.20 – -1.49, p=0.022)
WOMAC composite score は -9.65(95%CI −17.77 – -1.53, p=0.020)
WOMAC function score は -9.55(95%CI -17.72 – -1.39, p=0.022)
VASは −10.98(95%CI −21.36 – -0.61, p=0.038)
EuroQol-5D は 8.64(95% CI 1.36 – 5.92, p=0.020)
有害事象の報告はなかった.
【Conclusion】
関節内ブドウ糖注射によるprolotherapyは生理食塩水と比較して変形性膝関節症患者の疼痛を緩和し,機能とQOLを改善することが示された.手技は簡便で安全であり,患者のアドヒアランス,満足度も高いものであった.

【開催日】2020年6月10日(水)

レボチロキシンは80歳以上の潜在性甲状腺機能低下症のQOLを改善しない

※この時期のUpToDateにある”What’s new in family medicine”のTopicで参考にされている文献です。

-文献名-
Association Between Levothyroxine Treatment and Thyroid-Related Symptoms Among Adults Aged 80 Years and Older With Subclinical Hypothyroidism.
JAMA. 2019;322(20):1977-1986. doi:10.1001/jama.2019.17274

-要約-
Introduction:
潜在性甲状腺機能低下症の患者の一部から、便秘・精神遅滞・疲労・抑うつ症状などの症状の報告がある。また、潜在性甲状腺機能低下症は心血管疾患のリスクの増加と関連しているという報告もある。65歳以上の患者を対象とした2017年のRCTレボチロキシン治療による甲状腺関連QOLの改善は示されなかった。
しかし、レボチロキシン治療が80歳以上の高齢者の潜在性甲状腺低下症に重要な利益があるかどうかは不明であった。今回の調査では、潜在性甲状腺機能低下症に対するレボチロキシン治療と、80歳以上の高齢者のQOLの関連を決定する。

Method:
80歳以上の潜在性甲状腺機能低下症が関与するデータの組み合わせ分析を計画し、2つのRCTで80歳以上の参加者のサブグループと組み合わせた。最初の試験ではオランダ・スイスで2014年5月から2017年5月、2つ目の試験はオランダ。スイス。アイルランド・イギリスで2013年4月から2018年5月の間に行われた。フォローアップは最短で12ヶ月、最長で36ヶ月追跡した。参加者はレボチロキシン(112人。最初の試験から52人、2回目の試験から60人)またはプラセボ群(139人。最初の試験から53人、2回目の試験から86人)にランダムに割り当てられた。
治験薬は、レボチロキシンナトリウムタブレットと1日1回経口摂取される対応するプラセボタブレットを使用。レボチロキシン群は1日50 µg(体重が50 kg未満の参加者または冠状動脈性心臓病の病歴がある場合は25 µg)で開始、プラセボ群は6〜8週間、一致するプラセボで開始した。レボチロキシンの投与量は、介入開始後6〜8週間、各投与量調整後6〜8週間、および目標達成のための12か月および24か月の追跡調査で測定。TSHに応じて25 µgずつ増加して調整した。

JC大西1

<除外基準>
レボチロキシン、抗甲状腺薬、アミオダロン、
リチウムの使用。
最近の甲状腺手術、放射性ヨウ素療法、NYHAclass4の心不全、認知症、最近の入院、ACS、心筋炎、終末期疾患。

JC大西2

プラセボ群で虚血性心疾患が27.3%(vs20.5%)
TSHはレボチロキシン群6.4で、プラセボ群で6.3。

Results:
プライマリアウトカムは1年間の甲状腺機能低下症状と疲労感をアンケートスコアでとった甲状腺関連のQOLとした。251人の参加者(平均年齢85歳、47%が女性)のうち、105人は最初の試験に含まれ、146人は2回目の試験で含まれた。
計212人の参加者(84%)が調査を完了。甲状腺機能低下症状スコアは12ヶ月の時点でレボチロキシン群ではベースラインの21.7から19.3に減量したのに対し、プラセボ群では19.8から17.4に減少した(グループ間調整 1.3 [95%CI、-2.7〜5.2] ; P  = .53)。疲労スコアは、レボチロキシン群のベースラインでの25.5から28.2に増加したのに対し、プラセボ群ではベースラインでの25.1から28.7に増加した(グループ間調整 −0.1 [95% CI, −4.5 to 4.3]; P = .96)。

JC大西3

12か月後の変化とは有意に関連していなかった。
・レボチロキシン治療は、ベースラインからEuroQol-5Dインデックスで測定された一般的なQOLの(レボチロキシン群:0.785→0.754、プラセボ群:0.811→0.785。-0.012 [ 95%CI、−0.063 to 0.039])。
・12か月の握力で測定した身体機能(レボチロキシン群:25.4 kg→23.4 kg、プラセボ群の24.7 kg→23.0 kg。−0.27 kg [95%CI、-1.79 to 1.25])
・BMI(0.38 [95%CI、0.08-0.68]; P  = .01)
・腹囲(1.52 cm [95 %CI、0.09-2.95]; P  = .04)

JC大西4

甲状腺特異的または全体的なQOLと有意に関連していなかった。
バーサルインデックスを用いて測定したレボチロキシン治療とADLとの有意な関連はなかった(レボチロキシン群:19.3→19.0、プラセボ群:19.4→19.1。0.09 [95%CI、-0.33〜0.52])
調査終了時に文字数字コーディングテストで測定された実行認知機能(1.24 [95%CI、-0.30〜2.78])

JC大西5

80歳以上の潜在性甲状腺機能低下症における
レボチロキシン治療と甲状腺関連症状の関連の参加者のTSH値

JC大西6

レボチロキシンは、致命的または非致命的な心血管イベントの発生率の増加と関連していなかった(0.61 [95%CI、0.24-1.50])。
17か月の平均追跡期間(追跡期間中央値、13か月)中に、9人の参加者(3.6%)が死亡(1人の心血管死)。100人年あたりのイベント率は、レボチロキシン群:4.2、プラセボ群:7.64)。
全死亡率(1.39 [95%CI、0.37-5.19]、レボチロキシン群:2.99、プラセボ群:2.02)。
少なくとも1つの有害事象が、合計73人:レボチロキシン群の33人(29.5%)プラセボ群の40人(28.8%)に発生した。
有害事象は、新規発症心房細動10人(4.5%)、心不全9人(4.1%)、骨折9人 (4.1%)が含まれていた。甲状腺機能低下症は、参加者のいずれにも発生しなかった。レボチロキシン群で、最も一般的な有害事象は、脳卒中3人(2.2%)、貧血2人(1.4%)、および肺炎2人(1.4%)であった。
プラセボ群では、最も一般的な有害事象は肺炎4人(3.6%)、心不全2人(1.8%)、および呼吸不全2人(1.8%)であった。研究の終わりに、フォローアップ中に81人(32%)で治療の中止が発生したのに対し、研究の総中止は19人(8%)であった。

潜在性甲状腺機能低下症のある80歳以上の高齢者を対象として2つの臨床試験からのこの前向きに計画されたデータ分析では、プラセボと比較したレボチロキシンでの治療は、甲状腺機能低下症の疲労の改善と有意に関連していなかった。これらの調査結果は、80歳以上の高齢者における潜在性甲状腺機能低下の治療のためのレボチロキシンの日常的な投薬は支持しなかった。

Discussion:
BMIと腹囲をのぞいて有害事象または二次転帰のリスクとの関連はなかったが、比較の数が多いことから偶然によると思われる。治療群間に差はなく、偶然によると思われる。治療群間での脱落率に差はなく、レボチロキシン治療が有害事象に関連していなかったことを示唆している。今回の試験で報告された結果は、ヨーロッパと米国のガイドラインにある「潜在性甲状腺機能低下症の80歳以上の高齢者に対する治療を推奨しない」と一致している。いずれのガイドラインもTSHが10mIU/Lを超えたら治療することが推奨されている(年齢は記載されていない)。レボチロキシン治療は、甲状腺関連の症状、QOL、認知機能、身体機能に有益な影響を及ぼさないことが判明していた65歳以上の成人を対象とした試験の結果と一致しており、日常生活スコアや有害事象の増加はなかった。この研究にはいくつかの制限がある。第一に、交感神経系の負担が高いか、またはベースライン時のTSH値が高い参加者については、事前に計画されたサブグループ解析が行われていない。結果はこれらの参加者には適用されないかもしれない。第二に、明らかな甲状腺機能低下症への進行リスクが高い人を識別する可能性のある抗甲状腺抗体の状態は利用できなかった。第三に、研究集団は同種の人種であった。第四に、治療を継続しなかった参加者(32%)がおり、これが結果に偏りを与えている可能性がある。しかし、治療を中止した者の数とその理由は治療群間で同程度であった。

【開催日】2020年6月10日(水)